张天亮，吴　润⋆，杨润霞，魏　姣，万学瑞，刘　霞，刘　磊，张小丽（.甘肃农业大学动物医学学院，甘肃兰州730070；.甘肃农业大学生命科学技术学院，甘肃兰州730070）



朊蛋白在癌症发生中的作用

张天亮1，吴润1⋆，杨润霞1，魏姣1，万学瑞1，刘霞2，刘磊1，张小丽1
（1.甘肃农业大学动物医学学院，甘肃兰州730070；2.甘肃农业大学生命科学技术学院，甘肃兰州730070）

摘 要：正常细胞型朊蛋白（PrPC）是一种高度保守、在所有哺乳动物体内广泛表达的细胞表面糖蛋白，人类PrPC在胚胎发育早期即已表达。研究表明，PrP在多种癌症中表达，包括胃癌、胰腺癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌（HCC）、口腔鳞状细胞癌（OSCC）等，影响这些癌症的发生与侵袭，并在多药耐性（MDR）获得中起重要作用。因此，朊蛋白有望成为治疗多种癌症的新靶标。论文就PrP的结构、功能及其在细胞功能和疾病发生发展中的作用，以及PrP在多种肿瘤发生发展、耐药性的作用等研究进行概述，并对PrP在癌症新型疗法未来发展中的潜在影响进行分析讨论，以期为PrP相关肿瘤病的防治方面做出贡献。

关键词：朊蛋白；癌症；过表达；靶标

朊病毒（Prion）是一种不含核酸、具有自我复制能力的感染性蛋白质颗粒，在传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathy，TSE）的发病过程中起着核心作用。朊病毒病不仅存在于动物中，如绵羊痒病（Scrapie）和牛海绵状脑病（Bovine spongiform encephalopathy，BSE）［1］，也在人类中出现，如人类的格斯谢氏综合征（Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome，GSS）、致死性家族性失眠症（Fatal familial insomnia，FFI）、库鲁病（Kuru）和克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）［2］。这些朊病毒病是由正常的细胞型朊蛋白（cellular isoform of prion protein，PrPC）转变为致病的痒病型朊蛋白（scrapie isoform of prion protein，PrPSc）所致。尽管PrPC的正常生物学功能尚未可知，但其在非神经组织中的表达，暗示其在全身多种细胞通路和信号传导过程中的作用［3］。有研究表明，PrPC在感染幽门螺杆菌患者的胃黏膜中高表达，而在未受感染的胃黏膜中不表达或低表达［4］。近年，幽门螺旋杆菌感染也被认为与胃黏膜癌变有关，这将推动PrPC与胃癌间关系的研究。现阶段的研究表明，朊蛋白（prion protein，PrP）参与多种癌症，如大肠癌［3，5］、胃癌［4］、胰腺癌［6］、乳腺癌［7］，以及胃癌的多药耐性（multidrug resistance，MDR）表型［8］，但并没有证实PrP在癌组织中的构象状态（即PrPC还是PrPSc）。因此，确定PrP在肿瘤形成中作用，可能为癌症的治疗提供一个新的方向。细胞型朊蛋白（PrPC）是一种高度保守、在所有哺乳动物体内广泛表达的细胞表面糖蛋白，其表达对朊病毒病的发生举足轻重［9］。由于其在人类和动物许多神经退行性疾病发展中的核心作用，PrPC已被广泛研究，阐明了其结构和细胞定位。尽管其确切功能仍存在争议，但鉴于它在各种组织和器官中的表达水平，许多有关PrPC功能的推测也已被相继提出。

1　PrPC的结构、细胞定位和功能

PrPC位于体外培养的非神经元和神经元中与富含胆固醇微区（筏）相联的细胞膜。它在极化细胞（如上皮细胞）中也与带一个基底外侧定位的耐洗涤剂微区相联。人与绝大多数非人灵长类动物的未成熟朊蛋白长253个氨基酸残基，质量为32ku～35 ku，包含一个非结构化N-端区域和一个球状C-端结构域。C-端结构域包含3个α螺旋（α-1：144-153aa，α-2：172-192aa，和α-3：200-225aa），1个由两个反向平行β-折叠（β1：129-130aa和β2：162-163aa）组成的β-片层和一个用于GPI锚定的信号肽序列（231-253aa）。在人类，编码PrPC蛋白的PRNP基因包含2个外显子，长度为20kb。PRNP基因座还包括其他两个基因，即PRND和PRNT。该基因座位于20号染色体的p12/p13区域，横跨55kb。

为了形成一个成熟蛋白，PrPC经历了许多翻译后修饰，首先就是N-端和C-端信号肽的切除。新生链随后被导入内质网，在那里被加上两个N-连接聚糖和糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）锚定位点，紧接着为Cys179和Cys214间二硫键的结合。二硫键从而连接C-端α-螺旋并提供蛋白的稳定折叠。210个氨基酸残基的PrPC前体蛋白随后定位到质膜的外部小叶。

PrPC还可以进行两个内蛋白水解过程。正常结构裂解，被称为α-裂解，发生在110和111残基间，已被证明存在于脑细胞和体外培养细胞中。这种裂解由蛋白激酶C途径的激动剂刺激，导致一个9ku的可溶性N-端片段和一个17ku的C-端片段形成，其通过GPI锚定位点连于细胞膜。第二裂解，被称为β-裂解，由活性氧化物（reactive oxygen species，ROS）介导，导致一个GPI锚定的19ku C-端片段和一个7ku N端片段的形成。

如上所述，PrPC的确切生物学功能尚不清楚。而一些证据表明，它在细胞内钙离子、神经突触前铜离子浓度调节、信号转导及淋巴细胞活化中起重要作用，并具有抗凋亡和抗氧化特性。越来越多的证据表明，PrPC在中枢神经系统（central nervous system，CNS）的神经元分化及神经保护作用中扮演重要角色。

2　PrPC在正常人体组织中的表达水平

人类PrPC在胚胎发育早期即已表达。成人中，观察到PrPC在大脑和脊髓神经元中表达水平最高［10］，尤其是在小脑、大脑皮质、丘脑、海马及延髓的神经元中。据信，PrPC在大脑不同区域的变化可能受到特定生物学功能的诱导。PrPC主要集中在神经胶质细胞和神经突触内［11］，但也在神经元表面存在。当然，PrPC不仅在神经系统中表达，它也在许多正常外周组织中表达，包括次级淋巴器官、甚至在肾脏和肝脏中能以较低水平表达。此外，PrPC也在肌肉细胞、无纤毛肺上皮细胞、内皮细胞、未成熟的T细胞和树突状细胞中表达。

3　PrPC在癌组织中高水平表达

3.1PrPC在胃癌组织中的表达水平

据报道，PrPC在多株人胃癌（gastric cancer）细胞系（包括SCG7901和AGS等）中过表达［5］。PrPC在胃癌细胞株（SGC7901和SCG7901/ADR）中的表达。通过免疫荧光染色发现，PrPC在SGC7901和AGS细胞的细胞质或细胞膜内聚集。证实在这些细胞系中过表达的PrP为蛋白酶K敏感的PrPC。Western blot分析表明，PrP广泛表达于其他几个胃癌细胞株，包括MGC803和KATOIII。经免疫组化分析发现，PrP在胃癌组织中表达［5］。PrPC在胃腺癌组织中的表达较在相邻非肿瘤组织中更强烈，而在正常胃黏膜中低表达或不表达。Zhou L等［5］随后研究了相关的临床病理参数，包括年龄、性别和肿瘤（tumor，T）、淋巴结（lymph node，N）、转移（metastasis，M）分期（即TNM分期）及组织分化。虽然PrPC表达水平与患者的性别、年龄不相关（P＞0.05），但与组织分化程度（47.2%高度分化、74.3%中度分化和84.9%低度分化）和TNM分期（TNM中III期和IV期表达PrPC超过92%，而I期和II期仅为62.5%）显著相关（P＜0.05），这与Comincini等［15］在有关朊蛋白样Dopple基因（PRND）在人脑胶质瘤中的研究结果相似。PrP在胃癌细胞系和组织标本中的高表达，表明PrP可能在胃癌的发生和发展中有潜在作用，并将成为一个潜在的药物靶标。

Pan等评估了PrP对胃癌侵袭和转移特性的影响。尽管相比非转移性胃癌，在转移性胃癌中PrP高表达，但相同转移性胃癌的原发部位与转移部位之间PrP表达没有显著差异，这表明PrP表达增加是转移的早期决定因素，可作为有用的预后因子。也证明PrP能促进胃癌细胞系SGC7901和MKN45的黏附、侵袭和体内转移特性。通过黏附性试验、细胞系能力比较、是否下调PrP、黏附于可溶性基底膜（基质胶）等试验探究PrP对胃癌细胞系黏附能力的影响，黏附于基底膜的能力在PrP下调细胞系中减弱。用体外侵袭试验进行PrP对侵袭力的影响研究，当用PrP的siRNA转染时，细胞系SGC7901和MKN45的侵袭率分别被抑制56.4%和43.5%。采用尾静脉转移检测法研究PrP在体内对胃癌细胞转移能力的影响，进行PrP 的siRNA转染胃癌细胞系和对照细胞系的比较，显示转染细胞系导致肝表面肿瘤显著减少（P＜0.05），表明PrP具有促进胃癌转移的潜能。并可能提供一个新的治疗方向，有助于减缓或抑制胃癌转移激活的进程。

3.2PrP在胃癌多药耐性中的作用

肿瘤多药耐性显著影响化疗效果及患者的生存率，使其潜在耐药性因素的发现变得最为重要。基因差异表达图谱的初步分析表明，与阿霉素敏感的亲本细胞株SGC7901相比，阿霉素耐性胃癌细胞系（SGC7901/ADR）的PrP基因表达上调［16］，表明PrP可能在胃癌组织多药耐性（MDR）表型形成中发挥作用，促使胃癌组织中PrP表达水平及PrP在胃癌组织多药耐性中的作用机制成为研究焦点。应用Northern blot和Western blot技术发现，PrP高表达伴随P-gp（P-糖蛋白）表达上调和细胞凋亡抑制增强了MDR表型。P-gp是一种细胞膜糖蛋白，其功能如同一个依赖能量的多药外排泵。从SGC7901/ADR细胞的体外药敏试验可见，P-gp表达上调对P-gp底物，如阿霉素（doxorubicin，ADR）、长春新碱（vincristine，oncovin，VCR）和足叶乙甙（VP-16））的耐药性增幅较大，而对非P-gp底物（如5-氟尿嘧啶和氯氨铂（cis-dichlorodiammine platinum，CDDP）的耐药性仅有轻微增加。P-gp抑制剂戊脉安可部分逆转PrP高表达细胞系的MDR表型，进一步表明P-gp表达上调可能是PrP相关MDR表型的一种重要机制。还发现RNAi技术抑制PrP表达可能部分逆转SGC7901/ADR细胞系的ADR耐药性，PrP可能以一种间接的方式将药物排出细胞。

PI3K/Akt通路对MDR胃癌组织中PrP表达上调作用的研究表明，用LY2940002（一种AKT特异性抑制剂）或AKT的siRNA抑制PI3K/Akt信号途径，可抑制PrP诱导的胃癌组织耐药性及P-gp在胃癌细胞中的表达上调［8］。体外试验表明，PrP过表达可能通过与Bcl-2的协同效应降低胃癌细胞凋亡而导致耐药性。此外，PrP过表达的胃癌患者对化疗表现出较差的敏感性和2年存活率降低，而PrP低表达患者对化疗表现出较高的敏感性并提高了2年存活率。如同以前的研究结果，进一步表明PrP可能参与胃癌多药耐性的形成，并因此可成为一个用于治疗的潜在靶标。

PrP的八肽重复区（51-91aa）（图1），对其Cu2+/Zn2+的运输和抗氧化机制起重要作用。该结构域包含1个富含组氨酸的九肽（R1）和4个八肽重复序列（R2～R5）［17］。鉴于抗氧化机制在肿瘤组织MDR发展中的重要性，近期八肽重复区在胃癌MDR中的作用研究发现，朊蛋白八肽重复区在耐药性中发挥重要作用，通过对超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽/谷胱甘肽S-转移酶（GSH/GST）家族（活性氧清除剂）的调节作用，增强了胃癌组织的耐药反应。用siRNA沉默PrP八肽重复区时，胃癌细胞的抗细胞凋亡能力降低。此外，缺失八肽重复区的癌细胞对压力的反应减弱。这些结果均表明，朊蛋白的八肽重复序列对胃癌的MDR表型可能是一个重要的促进因素，因此可成为潜在的治疗靶标。

政策二：5月3日，为进一步聚焦深度贫困地区，更好发挥宽带网络优势，助力打好精准脱贫攻坚战，工信部印发了《关于推进网络扶贫的实施方案（2018－2020年）》。

3.3PrP与胰腺癌

Han H等［18］应用基因芯片研究发现，PRNP基因在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中高表达。7个人PDAC细胞系的PrP表达研究发现，虽然PrP可在PDAC细胞系中表达，但其仅以前体朊蛋白（Pro-PrP）形式存在，既没有被糖基化也没有被GPI锚定，并确定Pro-PrP与细丝蛋白A（filamin A，FLNa）结合。FLNa为一种细胞骨架连接蛋白，用于连接细胞表面受体，以及整合细胞力学信号［6，18］。因GPI信号肽序列上存在一个FLNa结合基序。Pro-PrP的相互作用，可以干扰FLNa的正常功能，增加侵袭性并因此造成了PDAC细胞的生长势能。这可通过PrP表达下调与PDAC细胞增殖和侵袭能力降低得以证实。重要的是，PrP表达不与患者的年龄、性别以及肿瘤大小或分化阶段等因素相关，而与疾病进程更快显著相关。这如同在PDAC细胞系中一样，PrP亦可促进体内PDAC肿瘤模型的生长优势和侵袭性［6］。因此，Pro-PrP可作为PDAC的一个早期诊断标记物。此外，Pro-PrP与FLNa之间的物理相互作用可作为PDAC治疗中的干预靶标。

另有研究发现，PrP表达阳性不仅反映胰腺癌细胞的增殖状态，还间接反映胰腺癌恶性程度［19］。PrP表达在胰腺癌组织中和正常胰腺组织中存在显著差异，在高分化胰腺癌组织中表达明显低于中、低分化肿瘤组织，在胰腺癌转移组中的阳性表达率高于非转移组（P＜0.05）［20］。PrP有望成为胰腺癌早期诊断及靶向治疗的分子标记。

3.4PrP与乳腺癌

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）敏感性乳腺癌细胞系MCF7及其TNF-α抗性克隆株的比较研究发现，PrP只在TNF-α抗性克隆株中相对过度表达。结果显示，MCF-7中PrP过表达可以保护细胞系免受诱导的细胞死亡［21］，使TNF-α敏感性细胞转化为TNF-α抗性细胞。在某种程度上来说，这种情况的出现是由于细胞色素C在线粒体中的释放以及核染色质凝聚的改变所致［7］。进一步研究表明，阿霉素抗性和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）诱导的细胞凋亡，与PrP的过表达相关。另一研究展示，在转染PrP siRNA的阿霉素抗性和TRAIL乳腺癌细胞系中PrP沉默表达可使细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡敏感。此外，这种敏感性增加经证明与死亡诱导信号复合物（death inducing signaling complex，DISC）受体和信号转导分子的增加并不相关。Li Q Q等［22］发现，与MCF7细胞系相比，PRNP不仅在MCF7/Adr细胞系中过表达，而且在蛋白质水平上，PrP与P-gp的相互作用在紫杉醇（P-gp底物）抗性和MCF7/ ADR细胞的抗凋亡活性中发挥作用。

Yap H Y等［23］发现，PrP在MCF-7细胞中通过抑制Bax蛋白的促凋亡构象变化阻碍了Bax蛋白介导的细胞死亡。这种机制在功能上似乎类似于与Akt通路的相互作用，Akt通路通过上调细胞的抗凋亡特性（如Bcl-2上调增加抗凋亡功能，而Bax下调抑制促凋亡功能）影响Bcl-2和Bax蛋白在胃癌中的功能。Dery M A等［24］也发现，高浓度的PrP可以诱导MCF-7细胞抵抗TNF-α、TRAIL和Bax蛋白介导的细胞凋亡，而且高浓度的PrP水平与肿瘤的TMA分级正相关。

3.5PrP与大肠癌

对手术切除的大肠癌标本进行RT-PCR分析发现，与正常大肠组织（表达中值为0.126 6）相比，PRNP表达在大肠癌组织（表达中值为0.187 4）中被上调（P＜0.001），这暗示PrP在大肠癌的发展中发挥作用。据知，PrP在大肠癌组织中高表达与癌的发生、发展、分化及Dukes分期密切相关［24］，而且PrP还可加速大肠癌细胞的转移［25-26］。

为进一步探明大肠癌组织中的PrP表达水平，对取自110名患者、经福尔马林固定、石蜡包埋的结肠肿瘤组织样本进行了测定。研究发现，相比于正常组织，PrP（PrPC及其构型未定朊蛋白）在癌变的大肠组织中表达增加［27］，而且在这些组织中的表达差异明显高于以往研究中观察到的PRNP mRNA水平。PrP在大肠癌中的过表达，与先前胃癌中的发现［5］相似。此外，PrP表达与癌症复发紧密相关，其中PrP高表达患者比低表达患者癌症更早［27］。总之，大肠癌中PrP过表达的研究进一步为PrP作为肿瘤治疗和预后技术新靶标提供了证据。一项体外研究表明，PrP抗体可能是一种有效的抗癌物质。PrP的不同抗体在联合化疗中均以一种增效方式表现出不同程度的抗增殖活性［28］。近期研究已确定，PrP的糖基化状态对其在结肠癌细胞中的抗凋亡作用极为关键，因此其糖基化位点可能成为一个潜在的治疗靶点［29］。这需要进一步的研究以评估PrP构型（PrPC还是前体朊蛋白形式）及其在肿瘤发展中的作用。

3.6PrP与前列腺癌

在雄激素非依赖性前列腺癌细胞系DU-145中已检测到PrP表达［9］。从前列腺肿瘤球状体中PrP表达水平的升高和细胞内氧化还原状态之间的相关性，可明显看到PrP在氧化防御中的作用，表明PrP在肿瘤细胞中可能充当氧化应激的一种传感器分子和/或自由基清除剂。在这些肿瘤球状体的体外研究中发现，相对于较大球体，ROS在小球体中的水平与PrP、铜/锌超氧化物歧化酶（superoxide dismutase-1，SOD-1）和过氧化氢酶的增加相关，表明PrP表达水平不仅与氧化还原状态相关，而且还与肿瘤大小相关。然而，PrP的这种作用需要进一步研究来证实。

3.7PrP与肝癌、口腔鳞状细胞癌

肝癌（HCC）是肝脏中最常见的原发性恶性肿瘤［30］，由于其高化疗抗性而难以控制［31］，目前已在全世界蔓延［32］。据报道，美国和欧洲的HCC呈上升趋势，预示有越来越多的肝癌类型出现［33］。近期研究已检测到PrP在肝癌组织中过表达，但PrP水平对其是否具有诊断和预后价值，尚需进一步研究［23］。口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部常见的恶性肿瘤，约占头颈部恶性肿瘤的40%，占口腔恶性肿瘤的64%～89%。张杰等［34］通过免疫组化技术检测了PrP在正常黏膜组织及OSCC组织中的表达，表明PrP在OSCC组织中的表达显著高于正常组织，而且其高表达与OSCC的发生、病理分期及临床TNM分期密切相关。另外，Yang H Y等［23］发现，相比于前列腺良性病变、正常肝组织及口腔白斑，PrP在前列腺癌、肝癌和口腔鳞状细胞癌中表达水平较高。

4　结论

本文对多种朊蛋白相关癌症的研究文献进行了综述，发现PrP在胃癌、胰腺癌、大肠癌和乳腺癌等癌症中过表达，影响这些癌症的发生、发展与侵袭，并参与许多细胞过程，如细胞凋亡和激酶信号传导，其功能紊乱可能会促进癌细胞过度增殖和耐药性。尽管PrP对癌症产生影响的具体机制尚不清楚，但确定PrP在肿瘤细胞中的状态、掌握其在细胞凋亡途径中的作用，并阐明其在肿瘤细胞中的表达对肿瘤细胞的影响，是揭示朊蛋白是否在癌症中发挥作用的一个重要环节。

总之，确定PrP在癌症发生和发展中的作用，将为PrP相关癌症的防治，尤其是治疗做出重大贡献。例如，PrP通过靶向药物的抑制是否可以与当前疗法，如化疗、手术和/或放疗结合起来，以提高患者的存活率。

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Significance of Prion Protein in Occurrence of Cancer

ZHANG Tian-liang1，WU Run1，YANG Run-xia1，WEI Jiao1，WAN Xue-rui1，LIU Xia2，LIU Lei1，ZHANG Xiao-li1
（1.College of Veterinary Medicine，Gansu Agricultural University，Lanzhou，Gansu，730070，China；2.College of Life Science and Technology，Gansu Agricultural University，Lanzhou，Gansu，730070，China）

Abstract：To explore the significance of prion protein（PrP）in the occurrence and development of cancer，the current research progresses on the structure，function of PrP and it's role in cell function，disease and in the development，progression，and drug resistance of various cancers were viewed，and it's potential effects for future development of new therapeutic treatments of cancer were discussed，to contribute to the prevention and treatment of PrP related cancers.The normal cellular prion protein（PrPC）is a highly conserved and widely expressed cell surface glycoprotein in all mammals，which is generally located on the cell membrane associated with cholesterol-rich microdomains（rafts）in cultured non-neuronal and neuronal cells. Human PrPCis expressed early in embryogenesis.In adults，the highest level of PrPCexpression is observed in neurons of the brain and spinal cord，specifically in those of the cerebellum，cerebral cortex，thalamus，hippocampus and medulla oblongata.Numerous research data show that PrP overexpresses in various cancers，including gastric cancer，pancreatic cancer，colorectal cancer，breast cancer，prostate cancer，hepatocellular carcinoma（HCC）and oral squamous cell carcinomas（OSCC）influence the occurrence and incursion of these cancers，and play important roles in acquisition of drug tolerance（MDR）of gastric cancer.Therefore，PrP is expected to become a new therapeutic target，and to open new doors for the treatment of various cancers.

Key words：prion protein（PrP）；cancer；overexpression；target

作者简介：张天亮（1988-），男，甘肃天水人，硕士研究生，主要从事兽医微生物学与免疫学研究。＊通讯作者

基金项目：国家自然科学基金项目（31160510）；甘肃省自然科学研究基金计划项目（1107RJZA198）

收稿日期：2014-10-17

中图分类号：S855.9

文献标识码：A

文章编号：1007-5038（2014）12-0145-06