贺 星，王晓辉，闫志辉，李 超，弓三东，崔立红

海军总医院 消化内科，北京 100048

复合乳酸菌治疗非酒精性脂肪性肝病的效果分析

贺 星，王晓辉，闫志辉，李 超，弓三东，崔立红

海军总医院 消化内科，北京 100048

目的探讨复合乳酸菌在治疗非酒精性脂肪性肝病中的效果。方法选择2011年6月- 2014年6月于我院就诊的114例非酒精性脂肪性肝病患者为研究对象，随机分为观察组和对照组各57例。观察组接受复合乳酸菌(0.66 g，3/d，16 weeks)联合生活方式干预治疗，对照组仅接受生活方式干预治疗。16周后，比较两组治疗前后肝功能、血脂水平、炎性细胞因子、体质量指数(body mass index，BMI)、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)指数及治疗效果的差异。结果两组治疗前后血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)(U/L)(对照组86.65±28.34 vs 76.19±23.32；观察组85.41±27.59 vs 66.81±26.76)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)(U/L)(对照组69.73±24.74 vs 60.49±18.15；观察组68.35±26.62 vs 53.12±19.59)、三酰甘油(triglycerides，TG)(mmol/L)(对照组3.59±0.48 vs 3.35±0.43；观察组3.75±0.46 vs 2.83±0.37)、总胆固醇(total cholesterol，TC)(mmol/L)(对照组6.17±0.76 vs 5.83±0.72；观察组6.15±0.81 vs 5.54±0.69)、白细胞介素-6(interleukins-6，IL-6)(pg/ml)(对照组135.64±12.14 vs 129.94±11.36；观察组133.67±13.25 vs 97.86±11.82)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)(pg/ml)(对照组10.69±3.23 vs 8.84±3.17；观察组10.68±3.43 vs 7.29±1.75)、体质量指数(kg/m2)(对照组31.34±2.35 vs 30.02±2.31；观察组31.58±2.36 vs 28.12±2.23)、胰岛素抵抗指数(对照组2.77±0.38 vs 2.62±0.34；观察组2.79±0.39 vs 2.46±0.33)均明显降低(P＜0.05)，但观察组(ALT：66.81±26.76；AST：53.12±19.59；TG：2.83±0.37；TC：5.54±0.69；IL-6：97.86±11.82；TNF-α：7.29±1.75；BMI：28.12±2.23；IR：2.46±0.33)较对照组(ALT：76.19±23.32；AST：60.49±18.15；TG：3.35±0.43；TC：5.83±0.72；IL-6：129.94±11.36；TNF-α：8.84±3.17；BMI：30.02±2.31；IR：2.62±0.34)下降更为明显(P＜0.05)，观察组治疗效果(73.68% vs 36.84%)明显优于对照组(P＜0.05)。结论复合乳酸菌能够改善非酒精性脂肪性肝病患者血脂水平、肝功能、BMI及胰岛素抵抗指数，疗效显著。

非酒精性脂肪性肝病；复合乳酸菌；血脂异常；代谢疾病

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种代谢紊乱性疾病，其包括了肝的一系列疾病进展状态，从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎，进一步可发展为肝纤维化、肝硬化，甚至发展为肝细胞肝癌[1]。其发病率逐年升高，目前已经发展为西方国家最常见的慢性肝疾病[2]。随着生活方式的西方化，我国该疾病的发病率也在不断增长。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、遗传、营养、免疫等多因素在发病中发挥作用[3]。NAFLD的治疗缺乏有效手段[4]。近年来，随着对肠道菌群研究的深入，肠道菌群与宿主代谢及NAFLD之间的关系越来越受到重视，相关研究也越来越多[5]。故本研究对复合乳酸菌胶囊治疗NAFLD的效果进行观察，旨在为NAFLD的治疗寻找一种安全有效的方法。

对象和方法

1 研究对象 本院2011年6月- 2014年6月门诊及住院的NAFLD患者114例。诊断标准参照中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制订的《非酒精性脂肪肝诊断标准》[6]。随机分为对照组和观察组各57例。观察组男31例，女26例，平均年龄(38.8±12.8)岁；对照组男29例，女28例，平均年龄(39.7±11.5)岁。两组年龄、性别差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。本研究通过我院伦理委员审查，所有受试对象均自愿完成本研究并签署知情同意书。

表1 两组年龄、性别比较Tab. 1 Comparison of age and sex between two groups (n=57)

2 排除标准 1)病毒、药物、乙醇、自身免疫及遗传因素或其他原因导致的慢性肝疾病；2)临床或者生化学确诊的系统性疾病；3)糖尿病、甲状腺功能减退症患者；4)心、脑、肾等重要脏器功能严重损害者；5)精神疾病无法配合实验者；6)哺乳及妊娠期妇女；7)对复合乳酸菌胶囊药过敏者；8)依从性差、不能配合检查者。

3 治疗方法 1)生活方式干预：治疗前对所有患者普及NAFLD的一般知识，使患者了解健康的生活方式及饮食习惯在该病治疗中的作用。主要从控制热量摄入、纠正不良生活习惯、合理有氧运动等方面进行生活方式干预[7]，告知患者运动应循序渐进、持之以恒。并定期对患者的生活方式进行随访；2)药物治疗：对照组同时给予安慰剂治疗；观察组同时加用复合乳酸菌胶囊(江苏美通制药有限公司，0.33 g/粒)0.66 g，3/d。两组疗程均为16周。

4 观察指标 分别在治疗第0、16周时，测量患者身高、体质量，计算体质量指数(body mass index，BMI)，采集患者临床症状及体征情况。

5 血清学检测 所有受试者均在治疗第0、16周时清晨空腹抽取静脉血检测(aminoleucine transferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、三酰甘油(triglycerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)等指标。快速血糖采用全自动生化分析仪检测；空腹胰岛素水平采用电化学发光免疫分析仪检测；血清白细胞介素-6(interleukins-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)含量采用ELISA法进行检测。胰岛素抵抗=[快速血糖(mg/ ml)×胰岛素水平(mU/L)]/405[8]。

6 超声检查 在治疗前和治疗后16周对所有患者行肝超声学检查。采用双盲法由同一高年资超声检查医师使用同一仪器(宾得日立EUB6500，3.5 ～5.0 MHz探头)的同一模式(成人腹部)检查。

7 疗效判定标准[9]显效：症状、体征基本消失，肝功能及血脂各项指标均恢复正常，超声学检查无脂肪肝表现；有效：症状、体征改善明显，肝功能及血脂各项指标下降幅度超过2/3，超声显示肝回声、血管显影较前有所改善；无效：症状、体征改善不明显，肝功能及血脂各项指标下降幅度小于2/3，超声学检查无明显变化。总有效率= (显效例数+有效例数)/总例数×100%。

8 统计学处理 采用SPSS19.0统计学软件进行统计数据分析，计量资料采用表示，组间及治疗前后均数比较采用t检验；计数资料采用例数和率(n，%)表示，组间及治疗前后比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组疗效比较 两组治疗后结果显示，观察组显效22例，有效20例，无效15例，总有效率为73.68%；对照组显效12例，有效9例，无效36例，总有效率为36.84%。两组疗效差异有统计学意义(χ2=15.647，P＜0.05)。

2 两组血清指标、IR及BMI比较 治疗后两组血清学指标(ALT，AST，TG，TC，IL-6，TNF-α)均明显下降(P＜0.05)，但观察组较对照组下降更为明显(P＜0.05)。两组IR及BMI在治疗后均明显改善(P＜0.05)，观察组改善情况明显优于对照组(P＜0.05)。见表2。

讨 论

目前对NAFLD治疗主要采用生活方式干预及药物治疗两种手段，但是除了生活方式干预的疗效得到认可外[10]，包括降脂药、抗氧化剂、胰岛素增敏剂以及肾素-血管紧张素系统阻滞剂等药物的临床效果尚存在争议[11-12]。尽管干预生活方式对NAFLD可以起到一定效果，但并不是所有患者均能按照指定的生活方式进行调整，且该干预方式起效相对较慢，因此仍需要有效药物干预进行补充治疗。近年来，肠道益生菌以其价格低、效果好及不良反应少的特点，逐渐应用于NAFLD的治疗。本研究在此基础上，使用复合乳酸菌胶囊治疗NAFLD，结果显示，患者血脂水平、肝功能、BMI及胰岛素抵抗均得到改善，治疗效果明显。

NAFLD作为代谢综合征的组成部分，与体质量指数及胰岛素抵抗相关[13]。有报道，肥胖是NAFLD的危险因素，肥胖人群中NAFLD的发病率高达20% ～ 80%[14]。目前研究已经确认肠道菌群与肥胖之间存在密切联系。动物实验显示，同样的饮食条件下，普通大鼠的体质量要明显高于无菌大鼠；对人体研究也发现，肥胖人群的肠道菌群与偏瘦者相比存在明显差异。另外一些研究发现了与肥胖相关的肠道菌群改变，其中以双歧杆菌减少及厚壁菌门细菌增加多见[15-16]。由此可见，肠道菌群与肥胖关系密切，其具体机制为一些肠道内的细菌可以通过增加食物中能量的吸收、改变肠道通透性及脂质在脂肪组织及肝的沉积导致肥胖。本研究采用的复合乳酸菌胶囊是一种复合益生菌，能够通过制造肠道内局部缺氧环境，抑制厚壁菌门细菌，同时促进双歧杆菌等厌氧菌的生长，恢复肠道正常菌群比例，减少肥胖的发生。本研究发现，复合乳酸菌在改善BMI方面效果明显。

胰岛素抵抗可以通过减少肌肉组织对糖的摄取、降低对肝内源性葡糖糖产物的抑制，同时增加脂肪组织的脂解效应、增加游离脂肪酸的释放，导致肝细胞的脂肪变性[17]。因此，改善胰岛素抵抗可以起到预防及治疗NAFLD的作用。Malaguarnera等[18]报道给予24周双歧杆菌治疗后，胰岛素抵抗得到改善，而Wong等[19]则在临床试验中发现，复合菌(含嗜乳酸杆菌、双歧杆菌等)治疗后血糖水平并未得到改善。本研究结果显示，复合乳酸菌在改善胰岛素抵抗水平方面存在一定作用。

由于解剖位置及功能的特殊性，肝可以通过“肝-肠轴”对肠道内的生理物质进行代谢加工，同时对病原物进行免疫防御。因此，肠道菌群是肝病理生理反应的核心部分[20]。当肠道菌群发生紊乱时，肠道内产生的乙醇、脂多糖可以诱发肝巨噬细胞分泌促炎因子IL-6、TNF-α，破坏肝细胞、影响肝功能、导致线粒体氧化应激、减弱肝对毒素的清除[18]。上述因素可以导致肝炎症、纤维化甚至肝硬化。因此，维持肠道菌群的稳态十分重要。本研究结果显示，观察组治疗后IL-6、TNF-α、AST、ALT明显改善，提示肠道益生菌在减轻肝炎性反应方面效果显著。

表2 两组治疗前后血清指标及BMI,IR比较Tab. 2 Comparison of serum index, BMI, IR between two groups before and after treatment ()

表2 两组治疗前后血清指标及BMI,IR比较Tab. 2 Comparison of serum index, BMI, IR between two groups before and after treatment ()

aP＜0. 05, vs control group after treatment

ItemObservation group (n=57)Control group (n=57) Before treatmentAfter treatmentPBefore treatmentAfter treatmentP TC (mmol/L)6.15±0.815.54±0.69a0.0006.17±0.765.83±0.720.020 TG (mmol/L)3.75±0.462.83±0.37a0.0003.59±0.483.35±0.430.006 ALT (U/L)85.41±27.5966.81±26.76a0.00186.65±28.3476.19±23.320.034 AST (U/L68.35±26.6253.12±19.59a0.00169.73±24.7460.49±18.150.025 IL-6 (pg/ml)133.67±13.2597.86±11.82a0.000135.64±12.14129.94±11.360.010 TNF-α (pg/ml)10.68±3.437.29±1.75a0.00010.69±3.238.84±3.170.003 IR2.79±0.392.46±0.33a0.0002.77±0.382.62±0.340.030 BMI (kg/m2)31.58±2.3628.12±2.23a0.00031.34±2.3530.02±2.310.003

NAFLD患者的临床症状及体征并不明显，或者仅表现为腹部胀满、肝区疼痛、不适等，病程发展则可以出现肝功能及血脂等指标异常升高。血脂升高不仅作用于肝，对于心脑血管的影响更加严重，因此控制血脂水平是治疗NAFLD的目标之一。同样，肠道菌群与血脂水平之间也存在相互作用。高脂饮食可以改变肠道菌群的种类和数量[21]，同时肠道益生菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌等可以通过影响胆汁酸代谢达到降低血清胆固醇作用。本研究联合血脂水平、临床症状改进及超声学变化作为评价NAFLD疗效的指标[22]，发现口服乳酸杆菌治疗效果明显高于对照组。

综上，复合乳酸菌能够改善NAFLD肝病患者血脂水平、肝功能、BMI及胰岛素抵抗，治疗NAFLD效果显著。

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Efficacy of composite lactobacillus in patients with non-alcoholicfatty liver disease

HE Xing, WANG Xiaohui, YAN Zhihui, LI Chao, GONG Sandong, CUI Lihong
Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing, 100048, China

CUI Lihong. Email: luckycui861@sina.com

ObjectiveTo investigate the efficacy of composite lactobacillus in patients with non-alcoholic fatty liver disease.MethodsFrom June 2011 to June 2014, 114 patients with non-alcoholic fatty liver disease in our hospital were chosen as research objects. All patients were randomly divided into observation group (n=57) and control group (n=57). Patients in observation group received composite lactobacillus (0.66 g, 3/d, 16 weeks) combined with life-style intervention, while patients in control group only received life-style intervention. After 16 weeks of treatment, the differences of liver function, serum lipid levels, inflammatory cytokines, body mass index, insulin resistance index and treatment effect before and after treatment in observation group and control group were compared.ResultsAfter treatment, the serum alanine aminotransferase (ALT, control group 86.65±28.34 vs 76.19±23.32; observation group 85.41±27.59 vs 66.81±26.76), aspartate aminotransferase (AST, control group 69.73±24.74 vs 60.49±18.15; observation group 68.35±26.62 vs 53.12±19.59), triglycerides (TG, control group 3.59±0.48 vs 3.35±0.43; observation group 3.75±0.46 vs 2.83±0.37), total cholesterol (TC, control group 6.17±0.76 vs 5.83±0.52; observation group 6.15±0.81 vs 5.54±0.69), interleukins-6 (IL-6, control group 135.64±12.14 vs 129.94±11.36; observation group 133.67±13.25 vs 97.86±11.82), tumor necrosis factor-α (TNF-α, control group 10.69±3.23 vs 8.84±3.17; observation group 10.68±3.43 vs 7.29±1.75), body mass index (BMI, control group 31.34±2.35 vs 30.02±2.31; observation group 31.58±2.36 vs 28.12±2.23), insulin resistance index (IR, control group 2.77±0.38 vs 2.62±0.34; observation group 2.79±0.39 vs 2.46±0.33) in both observation group and control group were lower than before treatment (P＜0.05), and the observation group (ALT: 66.81±26.76;AST: 53.12±19.59; TG: 2.83±0.37; TC: 5.54±0.69; IL-6: 97.86±11.82; TNF-α: 7.29±1.75; BMI: 28.12±2.23; IR: 2.46±0.33) decreased more significantly than control group (ALT: 76.19±23.32; AST: 60.49±18.15; TG: 3.35±0.43; TC: 5.83±0.72; IL-6: 129.94±11.36; TNF-α: 8.84±3.17; BMI: 30.02±2.31; IR: 2.62±0.34, P＜0.05). The curative effect in observation group were superior to control group (73.68% vs 36.84%), P＜0.05).ConclusionComposite lactobacillus can improve liver function, serum lipid levels, inflammatory cytokines, body mass index, insulin resistance index and its treatment effect is significant.

non-alcoholic fatty liver disease; composite lactobacillus; dyslipidemia; metabolic diseases

R 575

A

2095-5227(2015)10-0987-04 DOI：10.3969/j.issn.2095-5227.2015.10.007

时间：2015-08-21 18:02

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150821.1802.008.html

2015-06-15

海军后勤科研计划课题(CHJ12J027)

Supported by the Foundation of Logistics of Chinese Navy(CHJ12J027)

贺星，男，硕士，主治医师。研究方向：功能性胃肠病的基础及临床研究。Email: shiniao0906@sina.cn

崔立红，女，博士，主任医师，教授，主任，博士生导师。Email: luckycui861@sina.com