王玲　冯晓玲

摘要：阐述不明原因复发性流产病因中与T细胞相关的免疫病因与其作用机制，详细说明Th1、Th2、Treg、Th17与此病的关系以及可能导致不明原因复发性流产的作用机制。

关键词：不明原因复发性流产；免疫；Th1/Th2；Treg/Th17；通路

复发性自然流产（ recurrent spontaneous abortion， RSA）是与同一性伴侣连续发生2次或2次以上，并在妊娠20w前妊娠丢失者，胎儿体重≤500g，是妊娠常见的一种并发症，每次流产往往发生在同一妊娠月份，属妇产科疑难杂病，临床发生率为5%[1]，3次或3次以上者约为1%～2%[2]。其病因复杂，临床上排除染色体、解剖、内分泌、感染、自身抗体、环境因素等明确的影响因素后[3，4]，仍发生的复发性流产称之为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。

因其发病机制尚未清楚，以及目前医疗检测水平的限制，暂不能用某种单一的病理机制能解释[5]。随着学者们对生殖免疫学的不断认识，认为免疫因素与URSA相关，在URSA的发病机制中占有重要作用[6，7]，近年的关注点集中在Treg/Th17、Th1/Th2细胞因子失调、自然杀伤细胞、组织相容性抗原等免疫学因素上。由于T细胞表面标志的不同可将其分为不同功能、不同亚群的T细胞因子，其中与机体免疫稳态密切相关的是调节性T细胞，而与流产最相关的调节性T细胞为Th1、Th2、Treg、Th17。

1 Th1、Th2、Treg、Th17与URSA的关系

1.1 Th1、Th2与URSA CD+T细胞根据其分泌细胞因子及功能不同，分为Th1和Th2两个亚群，早在上个世纪末就证明了成功妊娠时一种以Th2为主型细胞因子为主的生理现象，并将此称为Th2现象。通过近几年的实验研究及临床观察，已经初步证明URSA的产生与Th1/Th2的失衡有关。Th1细胞主要包括肿瘤坏死因子、IFN-γ及IL-2，这些细胞因子具有免疫杀伤作用，如肿瘤坏死因子、IFN-γ可导致胚泡异常着床、胚胎生长受限，在复发性流产患者体内明显升高。相关研究表明Th1型细胞因子可直接作用于滋养细胞，增加前血栓素酶的含量并使其转化为血栓素酶，导致凝血阻断母胎血供，导致流产发生[8]。Th2细胞因子包括IL-4、IL-6、IL-5、IL-10、IL-13，Th2细胞因子主要作用为清除细胞外病原体，促进B细胞增殖、辅助B细胞产生抗体或抗体过敏性反应中起到关键作用，抑制免疫炎症，减少过多损伤，在免疫应答中限制Th1细胞因子介导的保护性免疫引起的病理损伤，由于在自然条件下，这些细胞因子主要起抗炎作用，有利于妊娠[9]。

1.2 Treg与URSA 调节性T细胞可分为多种亚型， 在维持自身免疫耐受中发挥了十分重要的作用。其中最重要也是目前研究最多的为表达叉头状家族转录因子Foxp3的天然调节性T细胞及诱导调节性T细胞。Foxp3可能也是调控CD4+CD25+调节性T细胞的免疫抑制功能的重要转录因子[10]。

近年的研究显示不明原因复发性流产可能与CD4+CD25+调节性T细胞的比例和水平的异常有关。这似乎在动物实验和临床观察中都得到了证实[11]。林其德[12]的研究表明URSA患者的外周血中CD4+CD25+调节性T细胞比例较低，经过免疫治疗后可提升外周血中CD4+CD25+调节性T细胞的水平。

CD4+T细胞可分化为Thl7和Treg新亚群。Th17细胞参与自身免疫性疾病、变应性疾病及慢性炎症性疾病的发生，主要通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等细胞因子发挥促炎作用； Treg细胞则是一类诱导外周免疫耐受的Th新亚群，它主要通过细胞 - 细胞间的接触或促进其他参与感染耐受的T 细胞产生细胞因子IL-10、TGF-β等发挥免疫抑制作用[13，14]。近年来免疫学方面对Th17/Treg的平衡研究较多，二者失衡可导致诸多免疫性疾病，复发性流产的发生也与Th17/Treg平衡失调有关。

究其URSA的免疫因素由Th1/Th2失衡扩展为Treg/Th17、Th1/Th2失衡，可能由二者失衡共同导致疾病的发生。

2 Th1、Th2、Treg、Th17作用机制与作用通路

对于调节性T细胞分化的上游通路[15]，目前认为：①由人胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLB）通过调控胸腺树突状细胞（DC）的活性来实现的，②由Toll受体（TLR）类的TLR2、TLR4激活实现的，TLR2、TLR4的激活，尤其是TLR4的激活，能释放大量的Th1型细胞因子，导致Th1/Th2失衡，最终损伤胎盘血管内皮细胞，从而直接影响母胎界面免疫平衡。这两种上游通路可能与流产的发生有关。对于T细胞活化后的下游通路，目前的研究显示可能会启动三条下游信号途径：一为磷脂酶C-C1（Phospholipase-CC1，PLC-C1）介导的信号途径，二为Ras-MAPK途径，三为共刺激分子介导的磷酸肌醇激酶-3（PI3K）辅助信号途径。这些通路彼此交织，构成一个十分复杂的T细胞活化调控网络[16]。对于由TSLB通路而来的T细胞，现认为转录信号传导子与激活通路-5（STAT5）是TSLB下游信号靶点。但这些下游通路是否在不明原因复发性流产中作用还有待于继续研究。

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编辑/孙杰