王白鹤 徐秀莲

肿瘤坏死因子α拮抗剂在坏疽性脓皮病治疗中的应用进展

王白鹤 徐秀莲

坏疽性脓皮病是一种慢性炎症性皮肤病，目前无特效的治疗方法。其发病机制尚不明确，但近期研究表明，坏疽性脓皮病的发生与白细胞介素8、6、1β和肿瘤坏死因子以及干扰素γ等多种细胞因子的上调有关，其中肿瘤坏死因子α是参与坏疽性脓皮病发生和发展的关键细胞因子之一。肿瘤坏死因子α拮抗剂可以靶向阻断肿瘤坏死因子α的生成和活性，近年来已逐渐应用于坏疽性脓皮病的临床治疗中，并取得较好的疗效。目前主要的抗肿瘤坏死因子α拮抗剂有英夫利西、阿达木及依那西普等。

坏疽性脓皮病；肿瘤坏死因子α；抗体，单克隆；治疗应用；拮抗剂

1.1 英夫利西：该药体内半衰期为8～10 d。每次给药3 mg/kg，分别于治疗开始时、治疗第2周和第4周给药，以后每隔8周给药1次。假如仅见部分疗效，给药剂量可增至10 mg/kg，每隔4周给药1次。Baglieri等［4］报道了1例用英夫利西成功治疗溃疡性结肠炎、银屑病合并难治性PG的54岁男性患者。该患者经注射甲泼尼龙1mg/kg及口服硫唑嘌呤150 mg/d，治疗4周后无效，随后口服甲泼尼龙1 mg/kg联合口服环孢素5 mg/kg，连续治疗2周，因血压高停药。之后静脉滴注英夫利西，治疗剂量为5 mg/kg，于治疗开始时、治疗第2周和第6周各给药1次，以后每隔8周给药（5 mg/kg）联合口服硫唑嘌呤50 mg/d，2个月后皮损完全愈合，取得了良好的临床疗效。Donmez等［5］用英夫利西联合利妥昔治疗1例患有淋巴管性肉芽肿合并PG的年轻男性患者并取得了良好的疗效。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验对30例患者进行研究，显示与安慰剂组相比，英夫利西治疗PG有效，在接受英夫利西治疗的13例炎症性肠病合并PG的患者中，3例治疗后皮损完全缓解；10例皮损部分缓解。所有治疗前联合系统应用糖皮质激素的患者在接受英夫利西治疗后可停用糖皮质激素8个月。并且不论是合并炎症性肠病的PG还是特发性PG，其疗效无差异［6］。

1.2 阿达木：皮下注射，每2周1次，每次40 mg。其半衰期 10～20 d。Reddick等［7］报道 1 例用阿达木成功治疗PG合并化脓性汗腺炎的患者。该患者使用英夫利西2个疗程后出现明显的输液反应，之后予阿达木皮下注射，每周1次，第1周80 mg，第2周40 mg，以后每2周1次，每次40 mg。患者第3周皮损出现明显好转，第12周无活动性炎症性皮损，皮肤病生活质量指数（DLQI）提示有良好疗效，维持上述治疗，患者无任何不良反应。Zippi等［8］研究发现，英夫利西联合阿达木可以治疗患有银屑病、结节性红斑以及GP的患者，并取得良好疗效。

1.3 依那西普：体内其半衰期3～5.5 d。皮下注射，每周1次，每次50 mg，或每周2次，每次25 mg。依那西普已经被美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年性特发性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。但目前多种炎症性皮肤病（包括PG在内）也尝试使用该药物治疗并取得可喜的疗效。Guedes等［9］报道1例用依那西普成功治疗沙利度胺抵抗的PG患者。该患者使用沙利度胺11个月，减量时出现手套袜套样感觉异常和感觉减退，被迫停药。之后6个月未进行任何系统治疗，皮损再次复发，改用依那西普（每次25 mg）联合氢化可的松和硫唑嘌呤，每周2次，第8周时患者无新发皮损出现，逐渐减量糖皮质激素并停用硫唑嘌呤，第24周皮损完全消退，停用糖皮质激素。在第13个月随访中皮损复发，再次使用依那西普获得满意疗效，未出现不良反应。

2 TNF-α拮抗剂的不良反应

2.1 输液反应和注射部位反应：输液反应主要发生于静脉滴注英夫利西单抗治疗的患者中。表现为恶心、头痛、瘙痒、眩晕、低血压、呼吸困难、胸痛等。其中迟发反应发生的机制是由于机体将外源输注的单克隆抗体作为“异体蛋白”，从而产生针对单克隆抗体的“二抗”——抗英夫利西抗体，发生抗原抗体反应，导致输液反应发生并使药物效能下降［10］。速发反应发生于3%～6%用英夫利西单抗治疗的患者中，其皮肤表现为伴烧灼感的红斑或荨麻疹样发疹，严重者可表现为红皮病。大多数的速发反应仅需减缓输液速度即可缓解症状［11］。在依那西普和阿达木单抗治疗的患者中，第1个月内注射部位反应的发生率分别为10%～20%和6%～12%，皮损表现为局部轻中度红斑、瘙痒、刺痛或水肿，随着注射次数的增多，这种反应逐渐减轻；少数患者在更换注射部位后，在初次注射部位再次出现皮损，其临床特点类似固定性药疹，这种现象称为“记忆反应”［12］。

2.2 机会感染：4种TNF-α的拮抗剂依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗是目前比较肯定的能够增加结核风险的生物制剂［13］。皮肤的感染包括传染性软疣、疱疹病毒感染、巨细胞病毒感染、皮肤癣菌感染、细菌感染（如毛囊炎、蜂窝织炎、丹毒等）。2007年美国风湿病学会报道，依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗的10万人年感染率分别为 50.1、136 和 191.3。而 2010 年英国风湿病学会生物制剂注册数据库的结果显示，依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗的10万人年感染率分别为39、136、144［14］。

2.3 恶性肿瘤：有文献指出英夫利西可能会加速未明的单克隆丙球病转化为骨髓瘤［15］。有学者在2006年通过对用英夫利西和阿达木治疗类风湿性关节炎患者中进行的大规模的Meta分析，结果显示，TNF-α拮抗剂会增加患淋巴瘤的危险［16］。由于缺乏大样本的前瞻性对照研究和长期随访，皮肤肿瘤与TNF-α拮抗剂的关系尚存在争议，在接受TNF-α拮抗剂治疗的患者，其原发病本身可能也与肿瘤发生有关［17］。

2.4 其他：不良反应包括全血细胞减少、充血性心力衰竭加重、诱发系统性红斑狼疮、脱髓鞘病变等。TNF-α拮抗剂在治疗银屑病的同时，也可以诱发或加重银屑病，或导致银屑病样皮损，其发生率0.6%～5.3%，可发生在初次治疗后的几天至 4 年内［18］。

3 TNF-α拮抗剂存在的问题

3.1 尽管个例报告有一定疗效，但目前较大的临床观察表明，TNF-α拮抗剂本身有诱发或加重肺间质病变的可能性，并有可能使患者的总体病死率增加，因此应谨慎使用［19］。TNF-α拮抗剂治疗PG的有效性，需要大规模的随机双盲对照的临床试验加以证实。

3.2 需要排除诱发PG的基础性疾病：部分PG为特发性，但约有50%PG患者同时患有其他系统性疾病，主要包括炎症性肠病、关节炎和血液系统恶性肿瘤等。诊断中需要排除肿瘤、血管炎、感染以及凝血功能异常等混杂因素［20］。其治疗方案多种多样，包括糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉输注免疫球蛋白、生物制剂、高压氧、手术治疗，但不管采用何种方法，都需要同时积极治疗潜在的基础性疾病、防治各种并发症的产生。

3.3 NF-α拮抗剂的药物经济学问题：TNF-α拮抗剂作为新型生物制剂，价格昂贵。相比之下，传统的糖皮质激素、免疫抑制剂可谓物美价廉，而且对PG具有相当的疗效。那么在哪种情况下使用TNF拮抗剂呢？这是医患共同面临的实际问题。作为临床医生要根据患者病情、经济承受能力和当地医疗机构的条件选择可行的最佳的治疗手段，以便能最大程度地控制和治疗PG。

［1］Goodarzi H,Sivamani RK,Garcia MS,et al.Effective strategies for the management of pyoderma gangrenosum ［J］.Adv Wound Care （New Rochelle）,2012,1（5）:194-199.

［2］Rallis E,Koumantaki-Mathioudaki E,Tsiatoura A,et al.Pyoderma gangrenosum and tumor necrosis factor α agents［J］.Cutis,2013,92（4）:E1-2.

［3］苏飞,晋红中.肿瘤坏死因子α抑制剂在皮肤科的应用［J］.国际皮肤性病学杂志,2011,37（6）:356-359.

［4］Baglieri F,Scuderi G.Therapeutic hotline.Infliximab for treatment of resistant pyoderma gangrenosum associated with ulcerative colitis and psoriasis.A case report［J］.Dermatol Ther,2010,23（5）:541-543.

［5］Donmez S,Pamuk ON,Gedik M,et al.A case of granulomatosis with polyangiitis and pyoderma gangrenosum successfully treated with infliximab and rituximab［J］.Int J Rheum Dis,2014,17（4）:471-475.

［6］Dogra S,Kaur I.Childhood psoriasis［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2010,76（4）:357-365.

［7］Reddick CL,Singh MN,Chalmers RJ.Successful treatment of superficial pyoderma gangrenosum associated with hidradenitis suppurativa with adalimumab ［J］.Dermatol Online J,2010,16（8）:15.

［8］Zippi M,Pica R,De Nitto D,et al.Biological therapy for dermatological manifestations of inflammatory bowel disease ［J］.World J Clin Cases,2013,1（2）:74-78.

［9］Guedes R,Moreira A,Menezes N,et al.Treatment of thalidomide resistant pyoderma gangrenosum with etenercept ［J］.Acta Dermatovenerol Croat,2012,20（3）:175-180.

［10］Lee LY,Sanderson JD,Irving PM.Anti-infliximab antibodies in inflammatory boweldisease:prevalence,infusion reactions,immunosuppression and response,a meta-analysis ［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol,2012,24（9）:1078-1085.

［11］Wee JS,Petrof G,Jackson K,et al.Infliximab for the treatment of psoriasis in the U.K.:9 years′experience of infusion reactions at a single centre［J］.Br J Dermatol,2012,167（2）:411-416.

［12］Papadavid E,Makris M,Dalamaga M,et al.Recall injection-site reactions to etanercept in a patient with psoriasis ［J］.Clin Exp Dermatol,2009,34（3）:414-415.

［13］Salvana EM,Salata RA.Infectious complications associated with monoclonal antibodies and related small molecules ［J］.Clin Microbiol Rev,2009,22（2）:274-290,

［14］Dixon WG,Hyrich KL,Watson KD,et al.Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register （BSRBR）［J］.Ann Rheum Dis,2010,69（3）:522-528.

［15］Teagle A,Hargest R.Management of pyoderma gangrenosum［J］.J R Soc Med,2014,107（6）:228-236.

［16］Binus AM,Qureshi AA,Li VW,et al.Pyoderma gangrenosum:a retrospective review of patient characteristics,comorbidities and therapy in 103 patients［J］.Br J Dermatol,2011,165（6）:1244-1250.

［17］Mercer LK,Green AC,Galloway JB,et al.The influence of anti-TNF therapy upon incidence of keratinocyte skin cancer in patients with rheumatoid arthritis:longitudinal results from the British Society for Rheumatology Biologics Register ［J］.Ann Rheum Dis,2012,71（6）:869-874.

［18］Ko JM,Gottlieb AB,Kerbleski JF.Induction and exacerbation of psoriasis with TNF-blockade therapy:a review and analysis of 127 cases［J］.J Dermatolog Treat,2009,20（2）:100-108.

［19］杜莹珏,田真,姚珍,等.肿瘤坏死因子拮抗剂治疗结缔组织病相关肺间质病变的现状［J］.中华风湿病学杂志，2010,14（11）:774-776.

［20］Goodarzi H,Sivamani RK,Garcia MS,et al.Effective strategies for the management of pyoderma gangrenosum ［J］.Adv Wound Care （New Rochelle）,2012,1（5）:194-199.

Application of tumor necrosis factor-α antagonists in the treatment of pyoderma gangrenosum

Wang Baihe,Xu Xiulian.
Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Xu Xiulian,Email:xxlqjl@163.com

Pyoderma gangrenosum （PG） is a chronic inflammatory dermatosis without specific therapies and definite pathogenesis.Recent researches have indicated that the occurrence of PG is associated with up-regulation of multiple cytokines including interleukin 8 （IL-8）,IL-6,IL-1β,tumor necrosis factor（TNF） and interferon gamma （IFN-γ）,of which,TNF-α is considered a key cytokine involved in the occurrence and development of PG.TNF-α antagonists can targetly block the production and action of TNF-α,and have been gradually applied to the treatment of PG with a favorable efficacy in clinics.At present,TNF-α antagonists mainly include infliximab,adalimumab and etanercept.

Pyoderma gangrenosum;Tumor necrosis factor-alpha;Antibodies,monoclonal;Therapeutic uses;Antagonists

坏疽性脓皮病（PG）是一种病因不明的慢性中性粒细胞性皮病，50%的患者同时伴有系统受累。临床主要表现为慢性、复发性、破坏性、潜行性的皮肤溃疡，伴有剧烈的疼痛，70%的患者皮损位于下肢。临床分为4种亚型：溃疡型、脓疱型、大疱型和增殖型。本病目前有多种治疗手段，如局部药物治疗、系统糖皮质激素和免疫抑制剂治疗、血浆置换等，但尚缺乏特效的治疗方法。多项临床研究发现，肿瘤坏死因子（TNF）α拮抗剂治疗多种传统药物治疗无效的疾病（如类风湿关节炎、银屑病性关节炎、炎症性肠病）有较好的疗效。近来国外学者也尝试应用TNF-α拮抗剂来治疗PG，并取得了较好的疗效。

1 TNF-α拮抗剂的种类及其在PG中的应用

TNF-α 是白细胞介素（IL）8、IL-1β、IL-6等促炎症细胞因子的一种调节剂，血清中低水平的TNF-α可以保护机体抵御感染、肿瘤以及组织损害，同时在免疫系统保护中发挥重要作用。相反，过量的TNF-α水平会导致自身免疫性、炎症以及免疫损伤等相关性疾病的发生。研究表明，PG与IL-8、TNF、IL-1β、IL-6以及干扰素γ等多种细胞因子的上调有关，其中TNF和IL-1β已引起人们的高度关注，TNF-α在PG中的高表达与PG的发展、复发等也有关［1］。新型生物制剂TNF拮抗剂通过靶向性抑制TNF的生物学活性，阻断升高的TNF-α对中性粒细胞的聚集效应，促进溃疡愈合，从而发挥治疗作用［1-3］。TNF-α拮抗剂主要包括英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）、依那西普（etanercept）。近年来，已越来越多地用于PG等疾病的治疗。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.007

210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所

徐秀莲，Email：xxlqjl@163.com

2014-11-17）