马灿灿，闫艳梅，郑品轩，刘 琪

(遵义医学院附属口腔医院牙周科，贵州 遵义 563000)

抵抗素在糖尿病与牙周炎中作用的研究进展

马灿灿，闫艳梅，郑品轩，刘 琪

(遵义医学院附属口腔医院牙周科，贵州 遵义 563000)

抵抗素是近年来发现的一种脂肪细胞因子，由脂肪细胞及免疫炎症系统中多种细胞大量分泌。抵抗素最初认为能促进胰岛素抵抗，越来越多的研究认为抵抗素参与炎症反应过程，它在胰岛素抵抗，牙周炎等炎症性疾病中起重要作用，并逐渐得到人们的重视。

抵抗素；糖尿病；牙周炎

随着现代社会的发展和人们生活水平的提高，人们对生活质量和口腔疾病的关注也越来越多，尤其是糖尿病和牙周炎。糖尿病是由胰岛素分泌缺陷，敏感性降低或二者结合导致的慢性高血糖，并且随后会出现急慢性并发症的一类疾病[1]；牙周炎是由牙菌斑生物膜引起的牙周组织感染性疾病，牙周支持组织的破坏在糖尿病患者中普遍存在[2]。糖尿病与牙周炎之间的双向关系也被人们接受。抵抗素主要由脂肪细胞分泌，在糖尿病与牙周炎等慢性疾病中起作用。本文就抵抗素在糖尿病与牙周炎中的作用做一综述。

1 糖尿病与牙周炎的双向关系

糖尿病和牙周炎都是慢性疾病，糖尿病是患牙周炎的危险因素，牙周炎则能大大影响糖尿病患者的血糖控制及糖尿病并发症的发展。

1.1 糖尿病对牙周炎的影响 Rajhans等[3]发现，2型糖尿病患者中86.8%有牙周疾病，并且牙周病的严重程度与年龄、糖尿病病程呈正相关。糖尿病延长了炎症反应，并通过肿瘤坏死因子抑制正常骨调节分化和修复过程导致破骨细胞产生而引起或加重牙周炎。美国糖尿病协会报道，未治疗的糖尿病患者(连续三次葡萄糖读数在200 mg/dl)易伴有感染、伤口不愈合、恢复时间长等症状。最近有学者提出白细胞端粒长度缩短可能代表一种新的生物通路，能够解释糖尿病患者牙周炎患病率较高，以及牙周炎作为糖尿病并发症的原因[4]。糖尿病的根本危害在于其各种并发症，因此，研究糖尿病并发症的产生机制具有重要的意义。经典的糖尿病并发症的发病机制包括多元醇途径、糖基化终末产物(AGEs)途径和氧化应激途径。

1.1.1 Polyol pathway多元醇途径 根据此理论[5]，血糖转变为山梨醇是由于醛糖还原酶的激活，而醛糖还原酶在几乎所有糖尿病并发症中都被认为是一种有毒物质。

1.1.2 糖基化终末产物(AGEs)途径 第二种理论提出血糖与蛋白，脂类，核酸的结合使AGEs水平升高并且改变它们的功能。因此，葡萄糖与血红蛋白、胶原、白蛋白的结合并且通过组织器官(肾、神经系统、脉管系统或视网膜以及其他组织)中AGEs的沉积导致其并发症。AGEs与其细胞受体RAGEs结合，AGEs可以沉积于单核细胞或多形核白细胞中，抑制它们的趋化性和吞噬作用，并使G-厌氧菌增加，可以作为解释糖尿病患者牙周炎的高流行性和严重性的理由[6]。AGEs刺激的巨噬细胞和多形核白细胞对菌斑生物膜形成过程的高反应性，释放更多可溶性介质和细胞因子造成糖尿病伴牙周炎患者牙连结组织的更大程度的破坏。

1.1.3 氧化应激途径 糖尿病患者长期处于炎症及高血糖状态引起细胞内活性氧簇(Reactive Oxygen Species，ROS)积累，对牙周局部组织可产生直接损伤作用，同时改变细胞信号通路，引起牙周组织对微生物的免疫炎症反应级联放大，导致牙周软硬组织的破坏并削弱其修复愈合能力[7-8]。

1.2 牙周炎对糖尿病的影响 牙周炎对糖尿病的代谢状态有明显的影响，患有牙周炎的糖尿病患者的血糖控制风险可增高6倍[9]。炎症能严重破坏糖尿病患者的代谢，对牙周病进行治疗并减轻口腔炎症都对糖尿病的控制有一定帮助。慢性炎症会降低胰岛素敏感，葡萄糖代谢而影响糖尿病的发展。TNF-α与其受体结合后将以时间依赖和剂量依赖的方式诱导胰岛β细胞凋亡[10]。TNF-α及IL-6可增强脂肪细胞溶解释放游离脂肪酸(Free fatty acid，FFA)，FFA既可导致细胞凋亡，也可影响其功能而降低非糖尿病肥胖者葡萄糖刺激的胰岛素分泌[11]。从1990年开始，就已经对糖尿病患者牙周炎治疗和改善血糖控制之间联系展开调查。Kiran等[12]表明，干预治疗组牙周治疗后餐后2 h血糖相对于之前有明显降低。Iwamoto等[13]指出：2型糖尿病患者牙周治疗能有效地改善代谢能力。细胞核受体过氧化物酶增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)在调节脂肪细胞功能和维持胰岛素敏感性上很重要，IL-6及TNF-α通过下调PPARγ基因在3T3-L1脂肪细胞的表达而导致胰岛素抵抗[14]。

2 抵抗素在糖尿病与牙周炎中的作用

2.1 抵抗素的产生及特点 抵抗素是2001年Steppan等[15]在研究胰岛素增敏药物噻唑烷二酮的作用机制时发现的，由3T3-L1脂肪细胞分泌的细胞因子，且能抑制胰岛素信号转导通路，从而抵抗胰岛素作用而得名。它是二硫键连接的同型二聚体，其二聚体作用由一个半胱氨酸残基完成，其余的10个半胱氨酸残基可能参与分子内的二硫键连接，从而形成高度保守的多肽结构。目前为止，抵抗素受体及其信号通路尚未确定，它在人类疾病中的作用是复杂的，因为它的产生来源和蛋白质结构存在显著的种间差异。人抵抗素主要来自循环系统和外周单核细胞产生；在啮齿动物中抵抗素主要来源于白色脂肪组织。此外，人和啮齿动物抵抗素氨基酸只有59%的同一性[16]。

2.2 抵抗素在糖尿病与牙周炎的关系中的作用

2.2.1 改变宿主的免疫系统 牙周炎导致牙周支持组织破坏，宿主炎症免疫系统能刺激中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞等各种免疫炎症细胞渗透牙周组织，从而抵抗感染。免疫炎症细胞和细胞因子能产生TNF-α、白介素、C反应蛋白、前列腺素和抵抗素等因子，不仅能引起自身组织的破坏，主要表现在牙周附着丧失、牙槽骨吸收；还能影响远隔系统，并增高动脉粥样硬化，低体重早产儿风险，增强胰岛素抵抗。人体内抵抗素能与脂多糖竞争性的结合Toll样受体4，进而调节自身的促炎作用。Devanoorkar等[17]发现，牙周炎组血清抵抗素水平和总白细胞数高于对照组，并且抵抗素水平和牙周袋深度密切相关，通过牙周基础治疗后抵抗素水平是降低的；脂联素水平则是随牙周炎严重程度降低的，变化没有抵抗素明显。虽然抵抗素最初认为能促进胰岛素抵抗，但现在越来越多的研究发现它在炎症过程中发挥重要作用。它能被促炎因子上调，但添加重组人抵抗素蛋白到人和鼠巨噬细胞中又反过来能增强TNF-α、IL-12等促炎因子的分泌。血浆抵抗素水平在某些病理、生理条件下与多种炎症标志物有关。Swati等[18]发现，肥胖伴牙周炎和牙周炎组龈沟液和血清抵抗素水平相比健康组是明显升高的，并与牙龈指数呈正相关，这一发现与Hiroshima等[19]之前发现的抵抗素水平在牙周炎患者中增高是一致的。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎症体引起IL-1β的成熟和分泌，导致β细胞死亡或功能障碍，进一步加重慢性高血糖，导致糖尿病恶化[20]。抵抗素能诱导外周单核细胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子。IL-1β、TNF-α、IL-6、OPG和RANKL因子可能调节牙周炎进展：IL-1β是具有诱导破骨细胞形成引起骨吸收的生物活性因子之一；RANKL可能与慢性牙周炎牙槽骨吸收相关，RANKL和OPG平衡的变化在慢性牙周炎骨吸收的分子机制中起重要调节作用。TNF-α、IL-6联合去调节炎症、胰岛素敏感和葡萄糖代谢。IL-6能减少胰岛素信号，促进脂肪酸氧化和肝C反应蛋白的释放；TNF-α能增强IL-6的表达和脂肪细胞的脂解作用，从而联合诱导胰岛素抵抗。

2.2.2 抵抗素基因启动子-420位点的GG等位基因 糖尿病和牙周疾病的发生都认为与遗传相关[21]。目前为止并没有研究证明糖尿病和牙周炎与任何特异性基因突变或缺失有关，因此被认为是多基因性遗传病。抵抗素基因启动子-420位点的GG等位基因与抵抗素水平升高和牙周炎炎症明显相关，而CC等位基因则与牙周健康有关[18]。GG等位基因与糖尿病易感性增高有关，它可能通过活化抵抗素基因转录过程而增加抵抗素表达，进而降低胰岛素敏感性[22]。GG等位基因组患者血浆抵抗素含量比CC组高，且更易发生糖耐量异常，进而加重糖尿病；纤维化程度更重；而CC组则有比较高的胰岛素分泌能力[23]。因此认为，血清抵抗素水平和抵抗素基因启动子-420位点的GG等位基因在牙周炎和糖尿病的关系中起到一定作用。基因因素在这两种疾病的易感性中明显扮演了重要角色。

2.2.3 诱发胰岛素抵抗，破坏葡萄糖耐受 诱导大鼠肥胖和胰岛素抵抗发现抵抗素在体内表达增加，血糖水平与抵抗素基因表达呈显著正相关，长期接触抵抗素会影响葡萄糖进入细胞从而抵消胰岛素作用。未治疗的2型糖尿病患者抵抗素水平高于治疗组，抵抗素通过破坏胰岛素作用而对机体代谢产生影响，尤其对肝脏。Pischon等[24]重组鼠体内抵抗素则可以破坏葡萄糖耐受和胰岛素作用。在食源性胰岛素抵抗的鼠体内降低抵抗素水平则可以完全逆转肝脏的胰岛素抵抗。抵抗素通过调节腺病毒基因而过度表达导致葡萄糖耐受受损，高胰岛素血症和酯血症，这些疾病的发生与骨骼肌，肝脏和脂肪组织中的胰岛素信号受损有关。虽然抵抗素的这种作用最初是在鼠身上鉴定出来，但如今在人身上已经发现。Rajala等[25]通过诱导大鼠产生胰岛素抵抗，中和抵抗素作用能增强胰岛素敏感性，在大鼠体内切断抵抗素基因能减少糖异生进而降低空腹血糖水平。当大鼠抵抗素mRNA被抑制，抵抗素水平与胰岛素，葡萄糖，脂类水平呈显著正相关，只有对鼠进行瘦素治疗并降低葡萄糖和胰岛素水平，抵抗素mRNA和蛋白的表达才会受到抑制。脂肪抵抗素和血清抵抗素表达的升高是机体应对高胰岛素血症，防止机体因高血糖而产生变化。动物实验中发现抵抗素始终是促进胰岛素抵抗。然而，抵抗素在人体内平衡葡萄糖和调节胰岛素敏感性中的作用是有争议的。在抵抗素的营养调控和基因表达的改变中，胰岛素和葡萄糖在其中起到一定作用。

2.2.4 反馈调节脂肪的生成 抵抗素抑制脂肪细胞的分化，可能对脂肪的生成起到反馈调节作用。在肥胖患者的脂肪组织中能观察到巨噬细胞聚集，高水平的促炎因子和激活的炎症信号通路，炎性单核细胞通过循环迁移到脂肪组织，加速巨噬细胞的聚集。肝脏发生胰岛素抵抗时，一方面糖脂代谢异常，糖异生和肝糖输出增加，肝脏脂质含量升高，引发高血脂、空腹高血糖和高胰岛素血症，诱发2型糖尿病；另一方面，胰岛素信号通路受阻，胰岛素受体底物丝氨酸位点磷酸化增加，而酪氨酸磷酸化下降，影响PI3K/Akt信号通路，降低胰岛素对葡萄糖的利用、储存功能，加重肝胰岛素抵抗，进而能加重糖尿病的发生、发展，并通过多种途径影响牙周炎。

3 结语

有人证实糖尿病与牙周炎之间的内在联系对糖尿病患者与其专科医生，以及牙周病患者与其口腔医生之间的交流是十分重要的。两种疾病间的联系已经成为事实，但是仍然需要针对临床意义进行足够的调查研究。在糖尿病与牙周炎互相影响的机制中，抵抗素或许起到了一定作用。慢性炎症会降低胰岛素敏感，牙周炎患者中抵抗素是升高的，并且抵抗素在胰岛素抵抗中有重要作用，因此能增加发生糖尿病的风险。Gokhale等[26]用ELISA方法检测患者龈沟液中抵抗素水平，发现各组之间抵抗素水平明显不同：牙周炎伴2型糖尿病组比牙周炎和2型糖尿病组抵抗素水平都是明显升高的。抵抗素水平与牙龈指数、牙周袋深度、牙周指数、随机血糖指数和糖化血红蛋白相关，并且与牙周袋深度和糖化血红蛋白含量呈正相关。牙周炎患者龈沟液中抵抗素水平的升高可能与龈紫单胞菌脂多糖诱导抵抗素并通过中性粒细胞释放有关[27]。对抵抗素结构、作用以及在糖尿病和牙周炎的关系中作用的了解，对这两种疾病的发展提供新的理论基础、外源性抵抗素干预，可能对疾病的治疗有一定作用。临床医生应当牢记两种疾病同时存在的可能性，以便对其进行早期诊断、早期治疗。对于两种疾病的高度流行性和潜在严重影响，内科医生应首先鼓励他们的患者有规律的拜访口腔医生，以便控制有害因素。同样的，应该重视损害的糖代谢控制和糖尿病会影响口腔卫生以及牙周疾病的严重性。口腔医生对牙周炎患者进行牙周治疗，则会改善葡萄糖的代谢，缓解糖尿病病情，提高患者的生活质量。

[1]Engebretson SP,Hyman LG,Michalowicz BS,et al.The effect of nonsurgical periodontal therapy on hemoglobin A1c levelsin persons with type 2 diabetes andchronic periodontitis:a randomized clinical trial[J].JAMA,2013,310(23):2523-2532.

[2]Versini M,Jeandel PY,Rosenthal E,et al.Obesity in autoimmune diseases:Not a passive bystander[J].Autoimmunity Reviews, 2014,13(9):981-1000.

[3]Rajhans NS,Kohad RM,Chaudhari VG,et al.A clinical study of the relationship between diabetes mellitus and periodontal disease [J].J Indian Soc Periodontol,2011,15(4):388-392.

[4]Masi S,Gkranias N,Li K,et al.Association between short leukocyte telomere length,endotoxemia,and severe periodontitis in people with diabetes:a cross-sectional survey[J].Diabetes Care,2014,37 (4):1140-1147.

[5]Mealey BL.Diabetes and periodontal disease:two sides of a coin [J].Compend Contin Educ Dent,2000,21(11):943-946,948,950.

[6]Grossi SG,Genco RJ.Periodontal disease and diabetes mellitus:a two-way relationship[J].Ann Periodontol,1998,3:51-61.

[7]付永伟,和红兵,欧炯光.实验性糖尿病牙周炎诱导成骨细胞凋亡的研究[J].华西口腔医学杂志,2009,27(3):252-255.

[8]Nassar H,KantarciA,van Dyke TE.Diabetic perio-dantitis：A model for activated innate immunity and impaired resolution of inflammation[J].Periodontol 2000,2007,43:233-244.

[9]Taylor GW,Burt BA,Becker BP,et al.Severe periodontitis and risk for poor glycemic control in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus[J].JPeriodontol,1996,67(l):1085-1093.

[10]Ishizuka N,Yagui K,Tokuyama Y,et al.Tumor necrosis factor alpha signaling path way and apoptosis in pancreatic beta cells[J]. Metabolism,1999,48(12):1485-1492.

[11]Carpentier A,Mittelman SD,Bergman RN,et al.Prolonged elevation of plasm a free f atty acids impairs panreatic beta cell function in obese non diabetic humans but not in individuals with type 2 diabetes[J].Diabetes,2000,49(3):399-408.

[12]Kiran M,Arpak N,Unsal E,et al.The effect of improved periodontal health on metabolic control in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Periodontol,2005,32:266-272.

[13]Iwamoto Y,Nishimura F,Nakagawa,et al.The effect of antimicrobial periodontal treatment on circulating tumornecrosis factor-alpha and glycated hemoglobin level in patients with type 2 diabetes[J].J Periodontol,2001,72:774-778.

[14]Zhang B,Berger J,Hu E,et al.Negative regulation of peroxisome proliferator-activ ated receptor-gamma gene expression contributes to the antiadipogenic effects of tumor necrosis factor-alpha[J].Mol Endocrino,1996,10(11):1457-1466.

[15]Steppan CM,Bailey ST,Bhat S,et al.The hormone resistin links obesity to diabetes[J].Nature,2001,409(6818):307-312.

[16]Versini M,Jeandel PY,Rosenthal E,et al.Obesity in autoimmune diseases:Not a passive bystander[J].Autoimmunity Reviews,2014, 13:981-1000.

[17]Devanoorkar A,Dwarakanath CD,Gundanavar G,et al.Evaluation of serum resistin levels in periodontal health and disease and effects of non surgical periodontal therapy on its levels[J].Disease Markers,2012,5(32):289-294.

[18]Swati PP,Pradeep AR.Gingival crevicular fluid and serum levels of resistin in obese and non-obese subjects with and without periodontitis and association with single nucleotide polymorphism at-420 [J].J Indian Soc Periodontol,2014,18(5):555-559.

[19]Hiroshima Y,Bando M,Inagaki Y,et al.Resistin in gingival crevicular fluid and induction of resistin release by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide in human neutrophils[J].Periodontal Res, 2012,47:554-562.

[20]潘 盼,陈海冰.NLRP3炎症体与糖尿病并发症的研究进展[J].医学综述,2014,20(20):3773-3775.

[21]Soskolne WA,Klinger A.The relationship between periodontal diseases and diabetes:an overview[J].Ann Periodontol,2001,6(1): 91-98.

[22]Osawa H,Yamada K,Onuma H,et al.The G/G genotype of a resistin single nucleotide polymorphism at-420 increases type 2 diabetes mellitus susceptibi-lity by inducing promoter activity through specific binding of Sp1/3[J].Am J Hum Genet,2004,75(4):678-686．

[23]马瑞宏,黄颖秋,西元利治.抵抗素基因启动子——420C/G多态性与日本高知地区非酒精性脂肪肝炎的相关性[J].世界华人消化杂志,2007,15(30):3204-3209.

[24]Pischon N,Heng N,Bernimoulin JP,et al.Obesity,inflammation, and periodontal disease[J].Journal of Dental Research,2007,86(5): 400-409.

[25]Rajala MW,Qi Y,Patel HR,et al.Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity,diabetes,and fasting[J].Diabetes, 2004,53(7):1671-1679.

[26]Gokhale NH,Acharya AB,Patil VS,et al.Resistin Levels in Gingival Crevicular Fluid of Patients With Chronic Periodontitis and Type 2 Diabetes Mellitus[J].J Periodontol,2014,85(4):610-617.

[27]Hiroshima Y,Bando M,Inagaki Y,et al.Resistin in gingival crevicular fluid and induction of resistin release by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide in human neutrophils[J].J Periodontal Res, 2012,47(5):554-562.

Research progress of resistin in diabetes mellitus and periodontitis.

MA Can-can,YAN Yan-mei,ZHENG Pin-xuan,LIU Qi.Department of Periodontal Disease,the Affiliated Stomatology Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003,Guizhou,CHINA

Resistin is a recently discovered adipocytokines that is mainly produced by adipocytes in abundance by various cells of the immunoinflammatory system.Resistin was firstly postulated to contribute to insulin resistance.Then more and more evidences indicate that it may also be involved in the inflammatory process.Therefore,it plays an important role in insulin resistance,periodontitis and other inflammatory diseases,and thus gradually attracts people's attention.

Resistin;Diabetes mellitus;Periodontitis

R587.1

A

1003—6350（2015）17—2565—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.17.0928

2015-01-26)

国家自然科学基金(编号：81360168)

刘 琪。E-mail：liuqi1964@hotmail.com