氯吡格雷抵抗机制的研究进展

阮爱兵

(安徽省芜湖市第二人民医院心内科安徽芜湖241000 )

[摘要]氯吡格雷是临床上治疗急性冠脉综合征(ACS)或预防冠心病患者经皮冠状动脉介入术(PCI)后血栓事件发生的重要药物。近年来，随着氯吡格雷的临床广泛应用，其药物抵抗越来越受到关注。目前对氯吡格雷发生抵抗的机制尚不甚明了，可能与基因多态性、代谢异常、药物的相互作用、并存疾病的影响和炎症反应等诸多因素有关。因此，掌握氯吡格雷药物发生抵抗的机制，对进一步采取针对性措施，如调整药物剂量和给药时间，联合用药及药物替代等，有指导性意义，将使冠状动脉疾病患者获益。

[关键词]氯吡格雷氯吡格雷抵抗机制

[中图分类号]R 54

氯吡格雷在治疗急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)或预防冠心病患者经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary inervention，PCI)后的血栓事件起着重要作用，但仍有4%~30%的患者在常规剂量治疗中达不到预期效果[1]。究其原因，大部分专家认为是氯吡格雷抵抗的发生，即氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗是指常规剂量在血小板功能试验中未能达到预期的抗血小板作用，仍有临床事件的发生，是氯吡格雷低反应或无反应的状况。

氯吡格雷抵抗的机制尚未明确，可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果。遗传因素如氯吡格雷经吸收、代谢并作用于血小板膜ADP受体P2Y12的多个基因的遗传多态性，其他因素包括患者性别、体质量指数BMI、血脂、吸烟、药物间相互作用及并存疾病的影响等[2]。氯吡格雷吸收异常受ABCB1基因多态性的影响。本文就氯吡格雷代谢异常、药物的相互作用及并存疾病等因素对氯吡格雷抵抗影响的研究进展进行阐述。

1氯吡格雷代谢异常

氯吡格雷是一种前体物质,必须通过肝脏细胞色素P450酶系统(CYP450)代谢(主要是CYP3亚族,其中最重要的是CYP3A4)才具有活性。吸收的氯吡格雷约85%被羧酸酯酶-1水解成无活性的羧酸代谢产物，只有15%左右被肝脏CYP450代谢为有活性的产物。肝脏的生物转化涉及到两步氧化过程:第一步，氯吡格雷的噻吩环被CYP2C19、CYP1A2及CYP2B6氧化成2-氧代氯吡格雷;第二步，由CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19及CYP2C9催化形成活性代谢产物(R-130964),其中CYP2C19被认为是最主要的酶。研究显示，CYP2C19基因多态性可能是影响PCI后服用氯吡格雷患者临床预后的因素[3]。

在CYP2C19几种多态性中，导致功能缺失最常见的2种变异是CYP2C19×2、 CYP2C19×3，前者会导致无功能蛋白产生，后者则导致不成熟密码子生成[4]。CYP2C19×17变异会增加基因转录，增强酶的活性。在ACS患者氯吡格雷代谢基因多态性分布可能存在种族差异,国人ACS人群CPY2C19 LOF携带者比例明显高于西方人群[5]。目前并不推荐常规进行体外血小板功能检测或进行基因检测以筛查出氯吡格雷抵抗患者。

2药物间的相互作用

氯吡格雷代谢会受到同时应用药物的潜在影响，这些药物包括质子泵抑制剂、钙通道阻滞剂或华法林等。这些药物在氯吡格雷肝脏CYP调节的代谢过程中，通过改变CYP的活性或与氯吡格雷竞争而影响氯吡格雷代谢。虽然这些药物的相互作用对氯吡格雷的药代动力学及药效动力学的影响已有报道，但还没有前瞻性研究，未明确证实其临床意义。下列药物被认为与氯吡格雷抵抗可能有关。

2.1他汀类药物一些研究表明，脂溶性他汀类药物对氯吡格雷药效动力学有一定影响，但其临床意义还没有得到证实。这种影响机制可能是某些他汀类药物与氯吡格雷通过相同代谢途径进行代谢，但现有作者建议需要与氯吡格雷合用时，不必优先考虑某种特定他汀类药物[6]。

2.2质子泵抑制剂(PPIs)PPI与氯吡格雷具有相同的代谢途径，都在肝脏中由CYP450同功酶介导代谢(主要为CYP2C19和CYP3A4)，这就具有了药物相互作用的理论基础。PPI由于竞争CYP450同功酶，可能会改变氯吡格雷的药代动力学，使其转化为有活性代谢产物的速率减慢，致使氯吡格雷的抗血小板作用减弱，从而可能导致增加不利心脏事件发生的风险。但在使用氯吡格雷患者中，同时使用PPIs对心血管事件发生率的影响是否有统计学意义目前还缺乏确切的证据，更不用说肯定的因果关系。由于现有的观察性研究的效应值偏小，其中含有诸多未控或不可控的混杂因素，结论存在争议。Bhatt DL等研究表明，服用氯吡格雷患者联合应用噢美拉唑并没有显著增加心血管事件(HR0.99;95% CI 0.68～1.44)，但胃肠道事件却明显降低(HR0.34;95% CI 0.18～0.63)[7]。目前较普遍接受的观点是服用氯吡格雷患者需要服用PPIs时应征求医生的意见。还有人提出，PPIs对心血管事件产生负面影响的其他机制,如PPIs能升高血浆非对称性二甲基精氨酸(ADMA)水平，而ADMA可以增加心血管疾病风险[8]。

2.3钙通道阻滞剂(CCBs)CCBs可以抑制CYP3A4的活性。已有某些研究提示，CCBs有可能降低氯吡格雷的效应[9],但也有研究结果并不支持这一结论[10]。依据现有资料并不常规推荐使用氯吡格雷患者限制应用CCBs。

2.4多不饱和脂肪酸一项随机研究表明，PCI术后服用阿司匹林和氯吡格雷患者，增加1mg多不饱和omega-3脂肪酸会显著增强血小板对氯吡格雷的反应性[11]。

2.5其他药物利福平、竹桃霉素增加CYP3A4的活性，从而增强氯吡格雷的抑制血小板的作用，红霉素、酮康唑会与氯吡格雷竞争CYP3A4而降低氯吡格雷对血小板的抑制[12]。

3并存疾病的影响

近年来，并存疾病与氯吡格雷抵抗的关系逐步得到重视。最新的一项研究进一步表明，糖尿病、慢性肾病等并存疾病与氯吡格雷抵抗相关。除此之外，肥胖、心功能不全、炎症等疾病，也可能是氯吡格雷抗血小板反应的影响因素。

3.1糖尿病糖尿病患者血小板活性增强，循环中未成熟血小板比例也增高，这些特征理论上可以抵消氯吡格雷对血小板的抑制作用。大量证据表明，糖尿病患者对阿司匹林[13]及氯吡格雷[14,15]治疗的低反应较为普遍。首先，氯吡格雷的药效动力学效应在糖尿病患者中是偏低的，其次，氯吡格雷药代动力学在糖尿病与非糖尿病患者中存在明显差异。糖尿病患者服用氯吡格雷后，其血小板反应与血糖的控制水平相关。糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%时，血小板聚集程度比(HbA1c)≤6.5%时要高(39.0%比33.5%，P=0.002)。入院时血糖高于8.5mmol/L的ST段抬高型心肌梗死患者对氯吡格雷往往表现为低反应[16]。然而Morel等[17]在研究445例ACS患者后发现，HbA1c和血糖水平与氯吡格雷抵抗不相关，因此，仍需大型试验进一步明确。

血小板聚集程度及其反应也取决于糖尿病的分型，糖尿病2型较1型有较高的ADP诱导的聚集率，VASP指数在2型糖尿病也较高(62%比48%，P=0.02)。但目前有限的资料结论并不一致。有人建议糖尿病患者应增加抗血小板药物的剂量或选择更强效的抗血小板药物。

3.2慢性肾脏疾病并发慢性肾功能衰竭的患者，其血小板对氯吡格雷的反应较肾功能正常患者大幅度减低，且这一结果不会在增加氯吡格雷剂量后改善。Muller等[18]发现，肾小球率过滤(GFR)与血小板活性显著相关；其中肾衰竭的残存血小板活性较其他各期高出许多，但这一结果可能受到透析治疗的影响。Angiolillo等[19]的研究也获得相似结论，糖尿病并发中重度的慢性肾脏疾病会显著引起ADP和胶原介导的血小板聚集。然而，最近的一项研究发现，氯吡格雷的抗血小板效应与肾功能状态并不相关，氯吡格雷低反应的比例在肾功能正常组(28.8%)和肾功能轻度(34.8%)、中度(32.9%)、重度(32.9%)损害的亚组里差异无统计学意义[20]。

3.3肥胖研究发现，肥胖女性尿血栓素的代谢产物处于高排泄状态，这会影响血小板的活化。抗血小板治疗的低反应与血小板对肥胖患者低胰岛素效应的抵抗相关。此外，脂肪细胞能产生瘦素，通过结合血小板表面的受体，促进ADP诱导的血小板聚集。大量研究证明，氯吡格雷治疗的药代动力学效应随着BMI的升高而降低。高甘油三酯血症和高浓度的游离脂肪酸能诱导血小板聚集效应，而低的高密度脂蛋白也会影响血小板的活化。Angiolillo等[19]通过评估PCI术后ADP诱导的血小板聚集的基线水平发现，超重患者的基线水平明显高于体质正常患者。国内也有报道指出，超重会导致氯吡格雷药理作用减弱，从而引起氯吡格雷抵抗[21];另一方面，相较无反应患者，BMI较低的患者应用氯吡格雷有较好地血小板抑制(P<0.05)。

虽然一些研究表明，高体质量(>80kg)或BMI>25kg/m2的患者可能是氯吡格雷治疗低反应的危险因素[17]。但是Kelly等却发现，阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗与PCI术后肥胖患者1年后的死亡、心肌梗死或脑卒中危险呈负相关。如果以28h死亡、心肌梗死和主要血管血运重建作为复合终点，非肥胖患者(BMI<25kg/m2)复合终点的发生率比严重肥胖患者(BMI>40kg/m2)高(10% vs 4.4%，P<0.01)。但是，低BMI患者有更高的系统性疾病的趋势以及PCI术中出血的可能；BMI高的患者往往使用大直径的支架，这可能与肥胖组较低的再狭窄发生率相关。因此，血小板聚集试验与临床结果之间的矛盾可能会导致药效动力学与临床治疗效果之间的差异。

3.4吸烟及非吸烟者一项关于氯吡格雷治疗的随机试验亚组分析表明，非吸烟者临床获益有降低的趋势，或完全没有获益，这一现象被称为“烟民反常”。吸烟可刺激CYP1A2，后者会增强氯吡格雷抑制血小板功能；戒烟可以逆转这一效应[22]。这一结果或许出于偶然，也可能是相对于吸烟者,非吸烟者对氯吡格雷活性代谢产物暴露水平较低或氯吡格雷药代动力学效应降低有关。

2013年一项荟萃分析间接比较几项随机试验，涉及患者总人数达75000例， 29%为吸烟者，其中将氯吡格雷与安慰剂、阿司匹林或者另一种P2Y12阻滞剂进行比较。在吸烟亚组，与对照组比较，吸烟者心血管死亡、心肌梗死、中风等一级终点事件下降25%(相对危险度0.75,95%CI 0.67~0.83)，而非吸烟组下降幅度只有8%(相对危险0.92,95%CI 0.87~0.98)。

3.5其他一些研究也发现，基础血小板反应性[15]、炎症和左心室功能不全也会影响氯吡格雷的抗血小板活性。Park等[23]报道，CRP水平的升高与药物洗脱支架植入术后不良事件显著相关，并可作为缺血事件的额外危险因素。此外，CD40、P选择素、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1b、IL-6、细胞间的细胞粘附分子(ICAM-1)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平的升高与动脉粥样硬化的进展、缺血事件危险的增加及各期心血管事件相关[24]。同时，一项大型的临床试验发现，左心室射血分数降低是ACS患者支架术后1年发生心源性死亡和非致死性心肌梗死的独立预测因素。由于炎症和左心室功能不全往往是由不同的基础疾病引起，不同的基础疾病对氯吡格雷的抗血小板活性机制不同，因此上述论述在不同情况下仍需谨慎对待。

4氯吡格雷抵抗处理方案

对于需要服用氯吡格雷患者，目前并不推荐常规进行体外血小板功能检测或进行基因检测以筛查出氯吡格雷抵抗患者。对可能存在氯吡格雷抵抗患者，一般采取的措施包括增加负荷剂量和(或)维持量，选择更强抗血小板药物作为替代治疗[25]、 调整合适的服药时间[26]、联合用药等措施。

总之，患者在氯吡格雷治疗下出现不良临床事件，氯吡格雷抵抗在其中起着关键的作用。氯吡格雷抵抗的发生机制不甚清楚，可能是内外因共同作用的结果，包括代谢异常、药物的相互作用、并存疾病的影响等，但它确实是临床上存在的一种现象，期待通过医务工作者的共同努力，不久的将来一定会有更好的解决办法。

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(2015-05-10收稿)(岳静玲编辑)