刘玲++申孟平

[摘要] 目的 对比枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效。 方法 原发性早产儿呼吸暂停患儿59例，随机分为咖啡因组32例和氨茶碱组27例。对比两组患儿治疗总有效率及呼吸暂停终止时间。 结果 咖啡因组总有效率明显高于氨茶碱组（87.5% vs 63.0%，x2=6.408，P=0.041），咖啡因组呼吸暂停终止时间明显短于氨茶碱组[（2.9±1.2）d vs（3.5±1.0）d，t=-2.063，P=0.044]。 结论 咖啡因治疗早产儿呼吸暂停疗效优于氨茶碱。

[关键词] 呼吸暂停；早产儿；枸橼酸咖啡因

[中图分类号] R722.6 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）24-57-03

The curative effect contrast between caffeine citrate and aminophylline in treatment of primary apnea of prematurity

LIU Ling SHEN Mengping

Department of Peadiatrics， the First People's Hospital of Zhengzhou City， Zhengzhou 450000， China

[Abstract] Objective To compare the effect of caffeine citrate and aminophylline in treatment of primary apnea of prematurity. Methods 59 cases of preterm infant with primary apnea were divided into two groups， the group treated by caffeine citrate（32 cases） and the group treated by aminophylline（27 cases）. To compare the efficiency and apnea termination time between two groups. Results Compared with the aminophylline group， the total effective rate of the caffeine group was higher（87.5% vs 63%， x2=6.408， P=0.041）， and the apnea termination time was shorter[（2.9±1.2）d vs （3.5±1.0）d， t=-2.063， P=0.044]. Conclusion Caffeine citrate is more effective than aminophylline in treatment of primary apnea of prematurity.

[Key words] Apnea； Prematurity； Caffeine citrate

早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）是早产儿较常见的疾病，反复、长时间发作可导致低氧血症，缺氧性脑损伤、颅内出血及呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡。因此，采取合理的治疗方案减少AOP的发生频率可降低AOP对患儿造成的损害，提升早产儿的生存质量。郑州市第一人民医院新生儿科应用枸橼酸咖啡因治疗AOP，取得一定的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年4月～ 2014年4月在郑州市第一人民医院新生儿科住院的原发性早产儿呼吸暂停患儿59例，随机分为氨茶碱治疗组27例和咖啡因治疗组32例。患者性别构成、胎龄、出生体重、首次AOP时间等一般情况差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 诊断标准

呼吸暂停的标准[1]：呼吸停止≥20s，或不足20s，但合并有心动过缓、明显的低氧血症或发绀。原发性呼吸暂停应除外下列情况：出生时窒息、颅内出血、有惊厥表现、有水、电解质紊乱、严重感染、先天性心脏病、母亲分娩过程中应用吗啡或麻醉药。

1.3 治疗方法

治疗方法：两组患儿均置于暖箱或辐射台，行心电监护，保持呼吸道通畅，给予部分静脉营养或全静脉营养。首次发生呼吸暂停后给予托背、刺激足底、给氧、保持呼吸道通畅等处理，并给予药物治疗，并记录呼吸暂停发生次数和处理情况，当药物不能控制出现频繁呼吸暂停而需要机械通气，计入治疗无效病例中。咖啡因组应用枸橼酸咖啡因，首剂10mg/kg，24h后给予维持量5mg/（kg·d），每天1次静脉注射，氨茶碱组应用氨茶碱，首剂5mg/kg，12h后给予维持量2.5mg/kg，每12小时1次，连用3～5d。治疗期间如呼吸暂停仍频发者，改用其他治疗措施如NCPAP或呼吸机治疗。

1.4 疗效判定标准

疗效判定标准[2]，显效：用药24h内控制症状，未再发生呼吸暂停，呼吸节律正常。有效：用药48h内，呼吸暂停发作次数明显减少，呼吸节律基本正常。无效：用药48h后呼吸暂停仍频发者。

1.5 统计学方法

所有数据采用SPSSl6.0统计软件包进行统计分析，计量资料用（）表示。两组数据经正态性检验及方差齐性检验后用t检验进行比较，计数资料采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

咖啡因组显效17例，有效11例，无效4例，总有效28例，总有效率87.5%；氨茶碱组显效7便，有效10例，无效10例，总有效17例，总有效率63.0%，咖啡因组疗效显著优于氨茶碱组。进行x2检验，两组比较差异有统计学意义（x2=6.408，P=0.041）。见表2。endprint

咖啡因组呼吸暂停终止时间（2.9±1.2）d，氨茶碱组呼吸暂停终止时间（3.5±1.0）d，数据符合正态分布，进行方差齐性检验，P>0.05，证明方差齐，进行t检验，两组比较差异有统计学意义（t=-2.063，P=0.044）。

3 讨论

早产儿呼吸暂停的发生率与胎龄和出生体质量成反比[3]。胎龄34～35周的早产儿仅有7%发生呼吸暂停，胎龄26～27周的早产儿AOP发生率为78%，而出生体质量小于1000g的早产儿呼吸暂停发生率约为84%[4]。早产儿呼吸暂停发生的机制尚不清楚，对低氧血症和高碳酸血症的呼吸反应不成熟，以及肺牵张反射过度抑制可能在早产儿呼吸暂停发生中起重要作用，而一些疾病、药物可能诱发和加重呼吸暂停[5]。目前研究发现，γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）、腺苷等抑制性神经递质活性异常增强在AOP的发生中起着非常重要的作用[6]。腺苷是脑内神经细胞三磷酸腺苷的代谢产物，不仅能抑制呼吸，还与GABA存在着交互作用。在许多GABA能神经元上存在腺苷受体的表达，腺苷与受体结合后能够诱导神经元释放GABA，抑制呼吸导致呼吸暂停的发生[7]。

氨茶碱和咖啡因都属于甲基黄嘌呤类药物，是非选择性腺苷受体拮抗剂，其作用机制主要是能够增加化学感受器对二氧化碳的敏感性，来达到兴奋呼吸，解除呼吸抑制的目的，同时能增加膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳[8]。但是，氨茶碱的兴奋作用也增加了脑组织等器官的耗氧量，会加重患儿的缺氧，使呼吸节律不规则。而且氨茶碱治疗的安全范围比较窄，最低有效血药浓度为5mg/L，但超过13mg/L便可产生毒性作用，可表现为心动过速、烦躁不安、喂养不耐受、呕吐、腹胀、高血糖及电解质紊乱等。相对于氨茶碱，枸橼酸咖啡因有可安全的治疗范围，其有效血药浓度为5～20mg/L，低于50mg/L时很少出现不良反应[9-13]。枸橼酸咖啡性脂溶性好，进入脑脊液更加迅速，且其血浆半衰期较长，为100h，血药浓度波动较小。因为具有以上特点，使枸橼酸咖啡因治疗AOP较氨茶碱更为有效[14]，在本研究中发现，枸橼酸咖啡因治疗组明显比氨茶碱治疗组有效率高，且治疗后呼吸暂停终止时间早于氨茶碱治疗组。除此之外，研究还发现，咖啡因能降低支气管肺发育不良的发生率，并能降低脑瘫和认知发育延迟的发生[15]，提示咖啡因可能在神经发育中起重要作用。

总之，枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停有效率明显高于氨茶碱治疗者，呼吸暂停终止时间早于氨茶碱治疗患儿，值得在临床推广使用。

[参考文献]

[1] Poets CF.Apnea of prematurity：What can observational studies tell us about pathophysiology[J].Sleep Medicine，2010，11（7）：701-707.

[2] Moriette G，Lescure S，El Ayoubi M，et al.[apnea of prematurity：What's new？[J].Archives de Pediatrie： Organe Officiel de La societe Francaise de Pediatrie，2010，17（2）：186-190.

（下转第页）

（上接第页）

[3] 赵婧，母得志.早产儿呼吸暂停诊治进展[J].临床儿科杂志，2012，30（3）：291-294.

[4] Bongianni F，Mutolo D，Cinelli E，et al.Respiratory responses induced by blockades of gaba and glycine receptors within the botzinger complex and the pre-botzinger complex of the rabbit[J].Brain Research，2010，1344（2）：134-147.

[5] Duy PM，Xia L，Bartlett D，Jr，et al.An adenosine a（2a）agonist injected in the nucleus of the solitary tract prolongs the laryngeal chemoreflex by a gabaergic mechanism in decerebrate piglets[J].Experimental Physiology，2010，95（7）：774-787.

[6] 袁琳，陈超.咖啡因在新生儿中的临床应用[J].世界临床药物，2009，30（9）：518-522.

[7] Gray PH，Flenady VJ，Charles BG，et al.Caffeine citrate for very preterm infants：Effects on development，temperament and behaviour[J].Journal of Paediatrics and Child Health，2011，47（4）：167-172.

[8] 张雪峰，童笑梅，叶鸿瑁.早产儿原发性呼吸暂停研究进展[J].国外医学（儿科学分册），2004，31（3）：134-137.

[9] 程小红，李瑛.枸橼酸咖啡因联合纳洛酮治疗新生儿呼吸暂停疗效观察[J].中国实用医刊，2010，37（1）：80-81.

[10] 郭光辉.氨茶碱联合纳洛酮治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效观察[J].中国医学创新，2009，6（3）：8-9.

[11] 龚梨林.纳洛酮联合氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停治疗观察[J].中国现代医生，2008，46（1）：75-76.

[12] 周敏，高华，张旭东，等.纳洛酮加氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停[J].现代医院，2009（1）：43-44.

[13] 金珍蕾.纳洛酮与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效及对患儿血浆β-内啡肽水平的影响[J].浙江临床医学，2014，16（4）：548-549.

[14] Sreenan C，Lemke RP，Hudson Mason A.High-flow nasal cannulae in the management of apnea of prematurity：a comparison with conventional nasal continuous positive airway pressure[J].Pediatrics，2001，54（5）：1081-1083.

[15] Mehta R，Weinberger B，Usmani SS.Theophylline alters neutrophil function in preterm infants[J].Biology of the Neonate，2002，81（3）：176-181.

（收稿日期：2014-09-30）endprint