周长文，贾 骏，陈远勤，沈显群，倪小红，罗素新

(重庆北部新区第一人民医院：1.心内科；2.检验科 401121;3.重庆医科大学附属第一医院心血管内科 400016)



·论 著·

氢氯噻嗪氯沙坦及其复方制剂对高血压患者血清尿酸水平的影响

周长文1，贾 骏1，陈远勤1，沈显群2，倪小红1，罗素新3△

(重庆北部新区第一人民医院：1.心内科；2.检验科 401121;3.重庆医科大学附属第一医院心血管内科 400016)

目的 探讨原发性高血压(EH)合并血清高尿酸发病情况；观察噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪、血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦及其复方制剂(氯沙坦+氢氯噻嗪)降压治疗6周后EH患者血清尿酸(SUA)及电解质的变化。方法 选择重庆北部新区第一人民医院心内科2009年4月至2013年12月门诊及住院确诊并连续诊疗的EH患者1 079例，其中男女之比662∶417，平均年龄(60.97±12.4)岁，完整记录患者治疗前后血压1 007例、肾功能及电解质603例。结果 EH患者合并高尿酸血症的发生率为25.76%(278/1079)；和EH组比较，EH合并高尿酸血症组患者的肌酐及体质量指数升高，且内生肌酐清除率降低(均P<0.05)。于降压治疗6周后68.92%(694/1 007)的患者收缩压小于40 mm Hg，84.81%(854/1 007)的患者舒张压小于90 mm Hg。不同药物降压治疗后SUA和血钾变化：小剂量氢氯噻嗪组SUA平均升高(43.82±71.78)μmol/L(P<0.01)，氯沙坦组平均下降(44.97±90.64) μmol/L (P<0.01，100 mg组优于50 mg组)，氯沙坦+氢氯噻嗪组平均下降(7.46±84.62) μmol/L，三组药物治疗后SUA之间的差异有统计学意义(P<0.05)；低剂量氢氯噻嗪组血钾平均下降(0.31±0.43)mmol/L(P<0.01)，与氯沙坦组[(0.06±0.42)mmol/L]和氯沙坦+氢氯噻嗪组[(-0.04±0.43)mmol/L]比较，差异也有统计学意义(P<0.05)。结论 高血压合并高尿酸血症者有体质量指数增加和肾功能损害趋势；低剂量噻嗪类利尿剂会加重SUA增高和低血钾，氯沙坦呈剂量依赖性降低SUA，而氯沙坦+氢氯噻嗪介于两者之间。

高尿酸血症； 高血压； 抗高血压药

高血压、血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗等多个心血管疾病危险因素和高尿酸血症密切相关[1-2]。有较多高尿酸血症者合并高血压，报道显示有10%～20%的高血压患者合并有高尿酸血症或痛风，而痛风患者伴有高血压更是在30%以上。高血压和高尿酸血症不但病情互相影响，如治疗不当，也会相互加重病情。为此，本研究目的旨在观察原发性高血压(EH)患者高尿酸血症的流行情况及噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪、血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦及其复方制剂(氯沙坦+氢氯噻嗪)短期降压治疗对EH患者SUA及电解质的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年4月至2013年12月在重庆北部新区第一人民医院心内科的门诊及住院连续诊治的EH患者共1 079例，其中男女比例662∶417，平均年龄(60.97±12.4)岁。入选标准根据2008年《中国高血压防治指南》的高血压诊断标准：未治疗前非同天3次测量取血压均值，收缩压(SBP)≥140 mm Hg和(或)舒张压(DBP)>90 mm Hg者，或者既往有高血压史目前正在服用降压药物者。符合高血压诊断标准无尿酸增高者为EH组，EH伴SUA增高者为EH合并高尿酸血症组。排除标准：(1)继发性高血压；(2) 糖尿病、心脏瓣膜病、心肌病、动静脉瘘、心包积液、严重的心律失常、周围血管疾病、心肌梗死、先天性心脏病、甲状腺功能亢进、严重贫血以及慢性心功能不全及严重心脑肾疾病不能耐受检查者。

1.2 方法

1.2.1 将3次血压测量均值在140～179 mm Hg和(或)90～109 mm Hg的患者纳入观察组。根据EH患者的体质量指数(BMI)分别服用氢氯噻嗪12.5～25 mg、氯沙坦(杭州默沙东制药有限公司生产)50～100 mg和复方制剂(氯沙坦50 mg+氢氯噻嗪12.5 mg，杭州默沙东制药有限公司生产)。

1.2.2 1 079例患者均测3次坐位血压后取均值记录SBP、DBP；收集所有研究对象体质量、身高及血糖(PG)、总胆固醇(TC)、空腹血清三酰甘油(TG)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(SUA)及血钾、血钠、血氯和血钙生化指标。根据体质量及身高计算BMI：BMI=体质量/身高的平方，又根据Cockcroft-Gault(CG)公式计算患者的内生肌酐清除率(Ccr)：Ccr=[(140-年龄)×体质量]/(0.818×Cr)(注：女性×0.85)。

1.3 随访 血压随访，药物治疗后血压治疗2周后仍SBP>140 mm Hg和(或)DBP>90 mm Hg者加用钙拮抗剂硝苯地平缓释片，4周血压仍未达标者可加用β受体阻滞剂，治疗6周后仍测3次坐位血压并取其平均值；血生化复查，6周后并取空腹血液复查BUN、Cr、SUA及电解质。治疗前、后血压记录完整者1 007例，肾功能和电解质完整者603例。

2 结 果

2.1 EH合并高尿酸血症的发生率及相关生化参数的变化EH患者高尿酸血症的发生率为25.76%(278/1 079)，与EH组比较，EH合并高尿酸血症组患者BMI、BUN、Cr增高，Ccr降低(P<0.05)。见表1。

表1 EH和EH伴高尿酸血症组临床资料的比较

续表1 EH和EH伴高尿酸血症组临床资料的比较

注：与EH组比较,aP<0.05，bP<0．01。

2.2 3种降压药物治疗前、后血压比较：(1)1 007例EH患者经6周的降压治疗后，68.92%(694/1 007)的患者SBP<140 mm Hg，84.81%(854/1 007)的患者DBP<90 mm Hg。(2)3种不同降压药物治疗分布情况：氢氯噻嗪组203例，男91例、女112例、平均年龄(56.6±11.7)岁(其中12.5 mg，1次/天，157例；25 mg，1次/天，46例)。氯沙坦组326例，男157例、女169例、平均年龄(58.3±11.8)岁(其中50 mg，1次/天，192例；100 mg，1次/天，134例)。复方制剂组478例，男243例、女235例、平均年龄(60.4±12.6)岁，均为氯沙坦50 mg+氢氯噻嗪12.5 mg。(3)治疗6周后三组血压变化：氢氯噻嗪组SBP平均下降28.45 mm Hg，氯沙坦组SBP平均下降24.32 mm Hg，复方制剂组SBP平均下降27.98 mm Hg。氢氯噻嗪组DBP平均下降19.38 mm Hg，氯沙坦组DBP平均下降18.71 mm Hg，复方制剂组DBP平均下降19.95 mm Hg。

2.3 3种降压治疗前、后EH患者肾功能和电解质的变化 与治疗前比较，低剂量氢氯噻嗪组(12.5 mg，1次/天) 119例治疗后SUA平均升高(43.82±71.78)μmol/L (P<0.01)，氯沙坦组SUA平均下降(44.97±90.64)μmol/L (P<0.01)，复方制剂组SUA平均下降(7.46±84.62)μmol/L，三组药物治疗6周后SUA之间的差异有统计学意义(P<0.05)；低剂量氢氯噻嗪组血钾治疗后较治疗前平均下降 (0.31±0.43)mmol/L (P<0.01)，与氯沙坦组及复方制剂组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但氯沙坦组和复方制剂组之间差异无统计学意义(P>0.05)。对氯沙坦组118例(50 mg，1次/天)和78例(100 mg，1次/天)进一步分析发现，SUA分别从治疗前的(332.58±84.65)、(469.57±114．52)μmol/L到治疗后(334.20±84.34)、(360.07±94.63)μmol/L。见表2。

表2 降压治疗前后EH患者肾功能及电解质的变化

续表2 降压治疗前后EH患者肾功能及电解质的变化

注：与治疗前比较，aP<0.01；与氢氯噻嗪组比较，bP<0．05，cP<0.01。

3 讨 论

近年来，高血压对心、脑、肾等靶器官损害的研究日益受到重视，研究显示高血尿酸水平与高血压等心血管疾病明显相关，而且是心血管疾病恶化及病死率增加的一个危险因素[3]。高血尿酸能使肾素-血管紧张素系统过度激活并抑制NO合成酶(NOS)，导致动脉平滑肌细胞增殖迁移诱导产生高血压。有学者针对125例未接受治疗的EH患者进行了检测观察，发现血压水平与血尿酸水平直接相关，提示高尿酸血症可能在EH前期病程中有重要作用。动物模型研究表明高尿酸血症是EH早期的重要致病因子[4]，进一步的实验还表明降低SUA可以阻止EH的发展[5]。此外，有研究指出，高尿酸血症可视作高血压的一个单独的诱发因子[6]。SHEP研究结果还表明，尿酸是老年单纯收缩期高血压患者心血管事件的独立危险因素。

已有较多的证据均证实高尿酸血症可预测高血压的发展[7-10]。研究表明尿酸是血管内皮细胞功能障碍及组织缺血的良好标志物，SUA可通过促使血管平滑肌细胞增殖、炎性介质及促凝等病理机制导致心血管损伤[11]，从而在动脉粥样硬化的发展过程中产生重要作用。未治疗的EH患者中常有高尿酸血症，可能与其出现肾血管硬化及肾血流降低相关。近年来国内外同行都较关注高血压的亚临床靶器官损害。2007年的欧洲高血压学会/欧洲心脏学会高血压指南在判定亚临床靶器官损害的指标中，列出了Ccr等指标。这些检测指标，既能比较准确地反映肾脏的早期损害，还可预示心血管事件的危险明显增高[12]。因此，本文在评价EH患者亚临床高血压靶器官损害和SUA水平关系时选择了Ccr。

RASS过度激活，血管紧张素Ⅱ影响肾小管分泌和(或)血流动力学变化减少SUA的清除[13]。另外，EH患者中肾血流可出现一定程度的降低，肾小管对缺血较为敏感，因此出现因尿酸分泌障碍而导致高尿酸血症。虽然有调查显示，SUA可能是EH患者肾功能早期损害的独立预测因子，但关于轻度高尿酸血症和EH靶器官损害关系少有报道。本研究结果显示，25.76%的EH患者合并有高尿酸血症，并有BMI增加及出现肾功能损害之趋势，提示EH患者SUA升高存在肾功能亚临床损害。靶器官的亚临床损害代表着危险因素与出现明显心血管病的中间阶段，在临床工作中应给予高度重视。

在常用的降压药物中，氯沙坦由于其特殊的母体结构抑制了尿酸在肾小管近曲小管的重吸收降低EH患者的SUA水平，而非其血管紧张素受体拮抗剂效应。到目前为止氯沙坦是惟一能降低SUA的血管紧张素受体拮抗剂[14]。LIFE研究表明，经超过4.8年随访显示，与阿替洛尔比较，氯沙坦可降低高SUA，此结论似乎能够解释两种药治疗后29%联合终点的差异[15]。本研究还显示，小剂量的氢氯噻嗪可以加重SUA增高及低血钾的发生，氯沙坦呈剂量依赖性的降低SUA水平。因此，在临床工作中，在对高血压肾损害进行防治时，不仅主要使血压控制达标，还需综合考虑肾脏损害的其他因素，如EH患者合并轻、中度高尿酸血症，除了合理饮食，应尽量避免服用如氢氯噻嗪等噻嗪类利尿剂，还应首先选择氯沙坦治疗。

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Effect of hydrochlorothiazide,losartan and their compound preparations on serum uric acid level in hypertensive patient

ZHOUChang-wen1,JIAJun1,CHENYuan-qin1,SHENXian-qun2,NIXiao-hong1,LUOSu-xin3△

(1.DepartmentofCardiology;2.DepartmentofClinicallaboratory,Firstpeople′shospitalofNewNorthernZone,Chongqing401121,China;3.DepartmentofCardiology,FistAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Objective To investigate the morbidity situation of essential hypertension(EH) complicating hyperuricemia,and to observe the changes of serum uric acid(SUA) and electrolytes after 6-week antihypertensive therapy by hydrochlorothiazide,losartan and their compound preparations.Methods A total of 1 079 consecutively treated EH outpatients and inpatients in the First People′s Hospital of Chongqing New Northern Zone from April 2009 to December 2013 were selected,among them,the ratio of male to female was 662∶417,the average age was (60.97±12.4) years old,1007 cases had the intact record of blood pressure before and after therapy and 603 cases had the intact record of renal function and electrolytes.Results The occurrence rate of EH complicating hyperuricacidemia was 25.76% (278/1079).Compared with the EH group,the body mass index (BMI) and creatinine in the EH complicating hyperuricacidemia group were significantly increased,while the creatinine clearance rate (Ccr) was significantly decreased (P<0.05).The systolic blood pressure(SBP) in 68.92%(694/1007) of EH patients was lower than 140 mmHg and the diastolic blood pressure(DBP) in 84.81% of EH patients was less than 90 mmHg after 6-week antihypertensive treatment.SUA and blood potassium changes after the treatment by different antihypertensive drugs were as follows:SUA was averagely increased by (43.82±71.78) μmol/L in the low dose hydrochlorothiazide group (P<0.01),decreased by (44.97±90.64) μmol/L) in the losartan group (P<0.01),the 100 mg group was superior to the 50mg group),and decreased by (7.46±84.62) μmol/L in the losatan plus hydrochlorothiazid group,SUA after treatment had statistical differences among 3 groups (P<0.05).Serum potassium was averagely decreased by (0.31±0.43) mmol/L in the low dose hydrochlorothiazid group,(0.06±0.42) mmol/L in the losartan group and (-0.04±0.43)mmol/L in the losatan plus hydrochlorothiazid group,the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion the patients with EH complicating hyperuricacidemia demonstrate the trend of BWI increase and renal function injury;low dose of thiazide diuretics could aggravate SUA increase and hypokalemia,losartan dose-dependently decreases SUA,while losartan plus hydrochlorothiazide fall in between.

hyperuricemia; hypertension; antihypertensive agents

周长文，男，本科，副主任医师，主要从事高血压研究。△

，E-mail：Luosuxin0204@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.14.046

A

1672-9455(2015)14-2082-03

2015-02-20

2015-04-10)