史跃燕，朱自力(江苏省南通市肿瘤医院检验科 226361)



血清人附睾蛋白4和卵巢癌风险预测模型指数诊断卵巢癌的最佳切割值

史跃燕，朱自力△(江苏省南通市肿瘤医院检验科 226361)

目的 探讨血清人附睾蛋白4(HE4)及卵巢癌风险预测模型(ROMA)诊断卵巢癌的最佳切割值。方法 检测该院64例卵巢癌患者和47例卵巢良性肿瘤患者的糖类抗原125(CA125)和HE4水平，并计算ROMA，绘制受试者工作(ROC)曲线，获得新的切割值，并与试剂厂商(罗氏)提供的切割值进行多指标比较。结果 (1)HE4新的切割值为90.29 pmol/L，诊断敏感度为89.1%，特异度为88.9%,两者之和为1.78；罗氏提供的切割值为140 pmol/L，敏感度70.3%，特异度95.6%，两者之和较低(1.659)。(2)ROMA在绝经前新的切割值为28.0%，敏感度92.3%，特异度96.7%，两者之和为1.89;罗氏提供的切割值为11.4%，敏感度92.3%，特异度63.3%，两者之和较低(1.556)。在绝经后新的切割值为57.0%，敏感度88.2%，特异度100.0%，两者之和为1.882，罗氏提供的切割值为29.9%，敏感度98.0%，特异度60.0%，两者之和较低(1.58)。结论 该实验室的最佳切割值:HE4为90.29 pmol/L,ROMA绝经前后分别为28.0%和57.0%；罗氏提供的HE4偏高，ROMA偏低。

人附睾蛋白4； 风险预测模型； 卵巢癌； 切割值

糖类抗原125(CA125)作为一种经典的肿瘤标志物，目前被广泛应用于卵巢癌的诊断和预后评估[1]，但其敏感度较高，易受生理情况(月经期或妊娠期)和一些良性疾病(子宫内膜异位等)以及肝硬化、心力衰竭等疾病的影响[2]，Hellstrom等[3]2003年首先报道血清人附睾蛋白4(HE4)可作为卵巢癌血清肿瘤标志物。近年来国外众多研究表明，采用CA125和HE4的检测值建立卵巢癌风险预测模型(ROMA)，可用于评估女性绝经前和绝经后上皮细胞型卵巢癌风险[4-5]。但目前厂商(罗氏诊断公司)提供的HE4和ROMA指数切割值为欧美标准，该结果主要适用国外患者，国内尚无统一的切割值标准[6]。现对CA125、HE4、ROMA进行探讨，确定最佳切割值。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年2月至2014年6月经病理学确诊为卵巢癌的该院初次住院患者64例，年龄34～72岁，平均年龄(57.4±10.4)岁，其中绝经前13例，绝经后51例。卵巢良性肿瘤患者45例，年龄13～79岁，平均年龄(48.0±16.2)岁,其中绝经前30例，绝经后15例。

1.2 方法 采用罗氏Elecsys170全自动电化学发光免疫分析仪，检测血清CA125、HE4水平，运用Moore 等提出的ROMA指数计算公式[7-8]，绝经前：PI(predictive)=-12+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125),绝经后：PI=-8.09+1.04×LN (HE4)+0.732×LN (CA125)，预测概率(PP)=100×exp(PI)/[1+exp(PI)]，ROMA=PP，绘制各自的受试者工作(ROC)曲线获得新的最佳切割值，根据不同的切割值分别算出真阳性(a)、假阳性(b)、假阴性(c)、真阴性(d)例数，计算敏感度(a/a+c)、特异度(d/b+d)、准确度[(a+d)/(a+b+c+d)]，阳性似然比[(a/a+c)/(b/b+d)]、阴性似然比[c/(a+c)/d/(b+d)],诊断优势比(a×d/b×c)，评价不同切割值诊断卵巢癌的临床意义。

1.3 统计学处理 采用Medcalc 13.0.0统计软件进行分析，绘制各自的ROC曲线，以左上角最上方点对应的切割值为诊断阈值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 HE4、绝经前后ROMA切割值分别为90.29 pmol/L、28.0%、57.0%，ROC曲线下面积分别为0.947、0.940、0.974(均P<0.05)。见表1、2。

2.2 HE4新的切割值特异度为88.9%，低于罗氏指标(95.6%)，但新的切割值敏感度+特异度为1.78，准确度为89.0%，诊断优势比为65.14，这几项指标均高于罗氏指标，此时选择诊断优势比高的切割值[9]。因此，HE4最佳切割值为90.29 pmol/L。见图1。

图1 HE4 ROC曲线

图2 绝经前ROMA ROC曲线

不同切割值真阳性(a)假阳性(b)假阴性(c)真阴性(d)HE4(90．29pmol/L)575740HE4(140pmol/L)4521943绝经前ROMA(28．0%)121129绝经前ROMA(11．4%)1211119绝经后ROMA(57．0%)450615绝经后ROMA(29．9%)50619

2.3 绝经前ROMA新的切割值与罗氏(11.4%)比较，敏感度相同，但特异性显著提高，准确度、阳性似然比、阴性似然比和诊断优势比均具有明显的优势，绝经前ROMA最佳切割值为28.0%。见图2。

2.4 绝经后ROMA新的切割值与罗氏(29.9%)比较，特异性和诊断优势比均具有明显的优势，绝经后最佳切割值为57.0%。见图3。

图3 绝经后ROMA ROC曲线

不同切割值敏感度特异度准确度阳性似然比阴性似然比诊断优势比HE4(90．29pmol/L)89．188．989．08．0160．12365．14HE4(140pmol/L)70．395．680．7415．820．73650．92绝经前ROMA(28．0%)92．396．795．327．690．955163．89绝经前ROMA(11．4%)92．363．372．12．5171．45714．13绝经后ROMA(57．0%)88．2100．090．9-0．882108．5绝经后ROMA(29．9%)98．060．089．42．4511．63449．21

注：-表示无数据。

3 讨 论

卵巢癌是最常见的妇科肿瘤之一，早发现、早诊断、早治疗尤为重要。有研究报道HE4 在卵巢癌患者血清中升高的幅度均明显高于良性肿瘤，尤其在卵巢癌Ⅰ期的诊断中显示了较好的临床价值[10]。但由于样本量不同，检测试剂不统一，检测结果差异很大[11]。本研究选择的卵巢良、恶性肿瘤均是经手术或活检病理证实的住院患者，CA125和HE4值均是首次诊断、治疗前的参值，本研究诊断阈值的方法与其他文献报道相同[12]。

本研究结果显示，罗氏提供的HE4切割值为140 pmol/L，虽然具有较高的特异性，但诊断阳性率仅为70.3%，明显低于HE4为90.29 pmol/时的诊断阳性率(89.1%)，造成部分卵巢癌患者漏诊，且不能实现早发现、早诊断和早治疗，同时新的切割值的诊断优势比也更佳，因此将HE4为90.29 pmol/L作为最佳切割值。绝经前ROMA新的切割值为28.0%，各项诊断指标均优于罗氏(11.4%)，因此将ROMA绝经前的最佳切割值定为28.0%，不仅没有降低敏感度反而增加了特异度；童峰等[9]研究表明，在敏感度、特异度等指标无法对2种诊断实验作出判断时，可采用诊断优势比，ROMA绝经后切割值选择57.0%时诊断优势比为163.89，显著高于罗氏(14.13)，新的切割值显著提高了诊断特异性，因此，57.0%为最佳切割值。

罗氏提供的切割值研究对象为欧美人群，与该地区人群基因、种族、生活习惯等存在很大差异。因此，本组新的切割值更适合该地区。由于本研究实验标本量有限，有待收集更多病例资料进行更加系统的研究分析。

[1]Rosen DG,Wang L,Atkinson JN,et al．Potential markers that complement expression of CA125 in epithelial ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2005，99(2):267-277.

[2]Havrilesky LJ,Whithehead CM,Rubatt JM,et al.Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian Cancer detection and monitoring for disease recurrence[J].Gynecol Oncol,2008,110(3)：374-382.

[3]Hellstrom I，Raycraft J，Hayden-Ledbetter M，et al.The HE4(WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J]．Cancer Res，2003，63(13)：3695-3700.

[4]Abdel-Azeez HA，Labib HA，Sharaf SM，et al.HE4 and mesothelin:novel biomarkers of ovarian carcinoma in patients with pelvic masses[J].Asian Pac J Cancer Prev，2010，11(1)：111-116.

[5]Montagnana M，Danese E，Ruzzenente O，et al.The ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)for estimating the risk of epithelial ovarian cancer in women presenting with pelvic mass:is really useful?[J].Clin Chem Lab Med，2011，49(3)：521-525.

[6]朱自力,戴伟萍,肖春红,等.血清HE4，CA125联合ROMA指数在卵巢癌预测和诊断中的应用价值[J].现代检验医学杂志，2014，29(2)：76-80.

[7]Moore RG，McMeekin DS，Brown AK，et al.A novel multiplemarker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with apelvic mass[J].Gynecol Oncol，2009，112(1)：40-46.

[8]Moore RG，Jabre-Raughley M，Brown AK，et al.Comparison of a novel multiple marker assay vs the Risk of Malignancy Index for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J].Am J Obstet Gynecol，2010，203(3)：228-236.

[9]童峰，陈坤，何寒清.优势比在诊断试验评价中的应用[J].中华流行病学杂志，2005,26(10):813-814.

[10]Abdel-Azeez HA，Labib HA，Sharaf SM，et al.HE4 and mesothelin:novel biomarkers of ovarian carcinoma in patients with pelvic masses[J].Asian Pac J Cancer Prev，2010，11(1)：111-116.

[11]赵慧,靳卫国,李爱华.HE4蛋白在子宫内膜异位症与卵巢癌鉴别诊断中的意义[J].泰山医学院学报，2013,34(12):893-897.

[12]陈燕,林莺莺,郑瑜宏,等.血清HE4、CA125和ROMA指数评估卵巢癌风险性的初步评价[J].中国免疫学杂志，2013,29(2):168-174.

Analysis and discussion on the best cut-off of HE4 and ROMA index in the diagnosis of ovarian cancer

SHIYue-yan,ZHUZi-li△

(DepartmentofClinicalLaboratory,NantongTumorHospital,Nantong,Jiangsu226361,China)

Objective To evaluate the best cut-off of serum human epididymis protein 4 (HE4) and ovarian cancer risk prediction model (ROMA) in the diagnosis of ovarian cancer.Methods Review of CA125 and HE4 levels in 64 patients with ovarian cancer and 47 cases of benign ovarian tumor analysis of Jiangsu Province,Nantong City area,and calculated the ROMA drawing ROC curves,obtained the new value,and with the reagent manufacturers (Roche) provides the cutting value of multi index comparative analysis.Results (1)HE4 new cut-off is 90.29 pmol/L,the diagnostic sensitivity was 89.1%,specificity was 88.9%,and the sum of them was 1.78;Roche provided cut-off was 140 pmol/L,the sensitivity was 70.3%,specificity was 95.6%,and their sum was lower (1.659);(2) Premenopausal ROMA new cut-off was 28.0%,the sensitivity was 92.3%,specificity was 96.7%,and the sum of them was 1.89,Roche provided cut-off was 11.4%,the sensitivity was 92.3%,specificity was 63.3%,and their sum was lower (1.556);ROMA in postmenopausal women with a new cut-off was 57.0%,the sensitivity was 88.2%,specificity was 100.0%,and the sum of them was 1.882,Roche provided cut-off after menopause was 29.9%,the sensitivity was 98.0%,specificity was 60.0%,and their sum was lower (1.58).Conclusion On the local area,the cut-off values:HE4 90.29 pmol/L,ROMA before and after menopause are respectively 28.0%,57.0%;the cut-off of HE4 provided by Roche is high,while the value of ROMA is low.

human epididymis protein 4(HE4); ovarian cancer risk prediction model(ROMA); ovarian cancer; cut-off

史跃燕，女，本科，检验技师，主要从事肿瘤标志物相关研究。

△通讯作者，E-mail:qq0526_2006@126.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.11.031

A

1672-9455(2015)11-1572-03

2014-12-20

2015-02-18)