张彦玲，朱艳霞，杨玉杰，杨静华

（1.河北省灵寿县妇幼保健站妇产科，河北 灵寿050500；2.河北省无极县医院妇产科，河北 无极052400；3.河北省胸科医院妇产科，河北 石家庄050041）

世界卫生组织估计全球有1／3的人口曾感染结核分枝杆菌，即潜伏性结核菌感染（latent tuberculosis infection，LTBI），目前全球至少有20亿LTBI者，每年大约有10%的LTBI者发展为活动性结核患者［1］，我国40%～45%的人口感染结核分枝杆菌［2］。LTBI是指患者感染结核菌后，由于身体抵抗力强而未致病，结核菌成休眠状态潜伏于身体内，痰涂片阴性和（或）无放射检查征象，只表现为结核菌素纯蛋白衍生物（purified protein derivatives of tuberculin，PPD）试验强阳性［3］。如果LTBI者不进行化学预防性治疗，那么罹患结核病的风险在5%～10%，即发展为有临床表现的活动性结核病，且多在感染后的2年内发生。有文献报道，结核菌感染肺脏后大约1年内可感染内生殖器，首先侵犯输卵管（90%～100%），在女性不孕原因中，女性生殖器结核是导致输卵管性不孕的重要原因。本研究对78例不孕症患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨LTBI对女性生育力及早期妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年1月—2013年1月在河北省胸科医院、河北省灵寿县妇幼保健站、河北省无极县医院就诊的不孕症患者78例，78例患者均已婚，既往身体健康，无肺结核病史及结核病密切接触史。根据PPD试验结果分为LTBI组36例，年龄22～37岁，平均（25.0±0.1）岁，非LTBI组42例，年龄20～38岁，平均（24.0±0.8）岁，2组年龄差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 PPD试验结果判断标准 选择左前臂掌侧中上部1／3处，0.1mL（5U）PPD皮下缓慢注射，局部出现6～10mm大小的圆形橘皮样皮丘，避免挤压或擦拭而导致皮试液外溢，72h后测量硬结平均直径［平均直径＝（横径＋纵径）÷2］。目前我国采用的判断标准是：注射部位无硬结或硬结直径≤4mm为PPD试验阴性，提示体内未被结核菌感染；硬结直径5～9mm为PPD试验弱阳性，提示体内感染过结核菌（包括接种卡介苗）；硬结直径10～19mm为PPD试验阳性，提示体内感染过结核菌（曾接触传染源，不含接种卡介苗）；硬结直径≥20mm或虽＜20mm但局部出现水泡、溃破、坏死或淋巴管炎为PPD试验强阳性，提示体内感染过结核菌且有发病的高度可能性，或可能有活动性结核病灶［4］。

1.3 LTBI诊断标准 PPD试验强阳性，但双肺影像学检查均正常，且无肺外结核症状、体征，无低热、盗汗、乏力等结核中毒症状，排除活动性结核病，确诊为 LTBI［5］。

1.4 研究方法 所有患者月经干净后3～7d行子宫输卵管造影。对于PPD试验强阳性者即LTBI者行子宫输卵管造影前口服抗结核药物1周，具体用药情况：异烟肼0.3g、1次／d、顿服，利福平0.45 g、1次／d、顿服，共服7d。造影后继续口服异烟肼、利福平2～3个月，同时服用保肝药，预防药物性肝损伤，定期复查血常规及肝肾功能。停药6个月后再考虑妊娠。

1.5 观察指标 不孕类型、输卵管梗阻情况、自然受孕率＋辅助生殖助孕成功率、早孕流产率。

1.6 统计学方法 应用SPSS 15.0软件进行统计学处理。计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2组月经周期异常率（包括频发、稀发、闭经及不规律阴道出血）、月经量异常率（包括月经量少、月经量多）差异无统计学意义（P＞0.05）。LTBI组中原发性不孕症、单侧或双侧输卵管梗阻多于非LTBI组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。LTBI组妊娠受孕率低于非LTBI组，早孕流产率高于非LTBI组（均P＜0.05）［注：LTBI组17例受孕者中10例在停药1～2年内自然妊娠，剩余26例行辅助生殖助孕，助孕成功7例；而非LTBI组有27例在1～2年内自然妊娠，剩余15例行辅助生殖助孕，4例助孕成功；LTBI组孕早期自然流产47.1%（8／17），非LTBI组孕早期自然流产 16.1% （5／31）］。见表1。

表1 2组原发性不孕类型、月经周期和月经量变化以及妊娠方式和结局比较 （例数，%）

3 讨 论

结核菌不但可引起肺结核，而且可引起肺外多种器官的结核感染［6-7］，结核菌感染人体肺部后，大约1年内可感染内生殖器，首先侵犯输卵管（90%～100%），然后累及子宫内膜（50%～80%）、卵巢（20%～30%）、宫颈（10%～20%）［8］。由此可见，结核菌最先侵犯的部位是输卵管，造成输卵管积水、伞端粘连、扭曲、阻塞，如不及时诊治，可使阻塞不可逆转，导致不孕，对于年轻女性，可造成原发不孕，一旦子宫内膜受到结核菌的破坏，患者的妊娠概率很低，故生殖器结核的早期诊断和辅助生殖技术助孕前的抗结核治疗，是提高妊娠概率的首要措施［9］。

国外有学者报道，女性盆腔结核患者常常表现为不育（81.2%），且不育患者中多为原发不育（63.8%）［9］。本研究结果显示，在36例存在 LTBI的不孕症患者中，原发性不孕患者27例（75.0%），明显高于非LTBI者的16例（38.1%），差异有统计学意义。说明在不孕症患者诊治过程中，筛查LTBI非常有价值，尤其是原发性不孕症患者。

当人体感染了结核菌后，虽然痰涂片阴性，无影像学征象，表现为LTBI，但此时结核菌可能已经侵犯了输卵管，结核菌可在局部潜伏很长时间，当患者免疫力低下时，结核菌可迅速蔓延致输卵管黏膜层，输卵管周围组织也可形成广泛粘连，影响输卵管蠕动，随病情发展，结核菌可累计整个输卵管，使输卵管增粗僵直，管腔粘连、狭窄、阻塞，造成输卵管不通，导致输卵管性不孕。在发展中国家，生殖器结核是输卵管性不孕的主要原因。本研究结果显示，有LTBI的不孕症患者，行子宫输卵管造影显示输卵管阻塞（包括单侧及双侧输卵管阻塞）32例（88.9%），显著高于无LTBI者的20例（47.6%），差异有统计学意义。因此，不孕患者在进行诊治前，尤其在准备行子宫、输卵管造影前，一定先行PPD试验，排除LTBI，以免造成结核菌扩散。

另外，严重的输卵管结核可经两侧子宫角蔓延至子宫腔，致使结核菌侵犯子宫内膜，多数结核病灶局限于子宫内膜，并随月经而周期性剥脱，不影响月经量及月经周期，如子宫内膜充血严重，或形成溃疡，可使患者月经量增多，经期延长或不规律阴道出血，随着病情发展，结核菌侵犯宫内膜面积越来越大，使正常内膜面积缩小，可造成月经量减少，甚至闭经。阴道超声检查可表现为子宫内膜变薄，且呈不均质改变。本研究结果显示2组患者月经周期及月经量均无明显变化。可能与以下因素有关：①病例数量较少；②LTBI时间较短，结核菌尚未侵犯子宫内膜，或只破坏了小部分子宫内膜，未能引起月经变化。如果结核菌侵犯了子宫内膜不进行及时治疗，结核菌还可累及子宫颈，导致宫颈结核，造成宫颈肥大、糜烂、僵硬、分泌物增多等，影响精子进入子宫腔。

当结核菌侵犯了子宫内膜时，可破坏子宫内膜功能层及基底层，形成瘢痕、粘连，可使孕卵着床困难，从而导致不孕。黄瑜等［10］报道31例有生育要求的女性盆腔结核患者，历经10年仅有10例获得妊娠，且无1例自然妊娠，均为体外授精-胚胎移植受孕，妊娠率仅32.3%。本研究结果显示，LTBI患者受孕率为47.2%，低于非LTBI的73.8%（P＜0.05），而LTBI组自然流产率为47.1%，明显高于非LTBI的16.1%（P＜0.05）。可能和下列因素有关：妊娠后体内雌激素升高，而雌激素利于结核分枝杆菌繁殖；孕妇微血管通透性增加便于结核菌进入血液，加重LTBI，导致结核病，使患者缺氧加重，免疫力进一步下降，导致流产、早产、胎死宫内。

由此可见，LTBI原发不孕比例明显升高，可造成单侧或双侧输卵管不通，且双侧输卵管不通的发病率明显高于单侧，但本研究结果显示月经周期及月经量未发生明显异常，可见结核菌侵犯女性生殖系统首先侵犯输卵管，再由子宫角蔓延至子宫腔，侵犯子宫内膜，当子宫内膜受损严重时，方可引起月经变化，故LTBI患者在月经异常发生之前往往已有输卵管梗阻存在，虽然月经正常，但可造成不孕。在临床工作中对于不孕症患者，尤其是对原发性不孕症患者，在进行诊治及采用辅助生殖技术助孕前，一定先行PPD试验。一是排除LTBI；二是如PPD试验强阳性，在行子宫输卵管造影前应常规应用抗结核药，以防结核扩散；三是如果存在LTBI，应行预防性抗结核治疗，停药6个月以上再考虑妊娠。对于因输卵管阻塞所致不孕的患者，应积极排除输卵管结核，早期诊断、早期治疗，在输卵管损害未达到不可逆之前，争取自然妊娠。

［1］ Druszczyńska M，Kowalewicz-Kulbat M，Fol M，et al.Latent M.tuberculosis infection-pathogenesis，diagnosis，treatment and prevention strategies［J］.Pol J Microbiol，2012，61（1）：3-10.

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［10］ 黄瑜，周莹，陈蓉，等.女性盆腔结核的10年临床诊治经验分析［J］.生殖医学杂志，2013，22（11）：819-823.