廖 昆，龚 明，田景友，刘 彪，杨昌宏，熊云彪，杨光宏

（1．贵州省兴义市人民医院神经外科 562400；2．贵州省人民医院神经外科，贵阳550002；3．贵州省黔西南州望谟县医院外科 552300）

自发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）即患者发生急性非外伤性脑出血时，其出血流入颅内或椎管内蛛网膜下腔引发的一类综合征。该病症病因复杂，高血压动脉硬化、血液病、颅内动脉瘤破裂、动脉血管畸形等均可引发，其中，以颅内动脉瘤破裂为最，高达57%～85%［1］。因此，颅内动脉瘤导致SAH发生的机制已成为神经外科的研究热点。近年来，有研究认为，由于颅内动脉结构成分和生物力学特性可受性激素水平变化的影响，因而SAH的发生、发展可能与性激素水平变化有一定关联。Sodu等［2］指出，雄激素可使神经元损害扩大，雌激素则对神经元有保护作用。本研究据此针对SAH患者性激素水平变化的特点及临床意义进行研究。

1 资料与方法

1．1 一般资料 收集兴义市人民医院2009年1月至2012年1月因脑出血入院并经脑血管造影检查确诊由脑动脉瘤破裂引发SAH者168例为观察组，年龄30～70岁。其中，男65例，平均（51．12±9．83）岁，30～39岁者37例（22．02%），40～49岁者16例（9．52%），＞50岁者12例（7．14%）；女103例，平均（55．43±11．01）岁，30～39岁者22例（13．09%）；40～49岁者40例（23．81%），＞50岁者41例（24．40%）。选择健康体检者174例为对照组，年龄30～70岁，其中，男67例，平均（52．04±8．78）岁，30～39岁者35例（20．11%），40～49岁者18例（10．34%），＞50岁者14例（8．05%）；女性107例，平均（53．09±10．32）岁，30～39岁者25例（23．36%），40～49岁者38例（35．51%），＞50岁者44例（41．12%）。排除标准：（1）合并男性疾病；（2）合并妇科疾病；（3）合并心、肝、肾等器质性疾病；（4）合并自身免疫疾病；（5）确诊前30d内有感染史和激素类药物应用史。

1．2 方法 入选患者血清标本在其发病3d内，发病后30～40d内各采集1次。患者于晨起7：00统一空腹抽取肘部静脉血4mL，进行激素6项［包括雌二醇（E2）、睾酮（T）、促卵泡成熟素（FSH）、促黄体激素（LH）、孕酮（P）、血清泌乳素（PRL）］血清浓度检测。女性需在月经结束后3～5d抽血（为卵泡期）。所有血样本采用美国Beckman公司access2全自动化学发生仪及其配套试剂进行测试。

1．3 统计学处理 采用SPSS 17．0软件对取得数据进行分析处理。统计数据以均数±标准差（x±s）表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 SAH患者颅内动脉瘤发生率与年龄、性别的关系 30～39岁阶段，男性SAH患者颅内动脉瘤发生率高于女性；40～49岁阶段，女性则高于男性；50岁以后，这一趋势更加明显，男、女患者间比较差异有统计学意义（P＜0．05），见表1。

表1 SAH患者颅内动脉瘤发生率与年龄、性别的关系［n（%）］

2．2 各组低性激素颅内动脉瘤发生率比较 男性观察组与对照组低于正常T水平颅内动脉瘤发生率、女性观察组与对照组低于正常E2水平颅内动脉瘤发生率比较，差异有统计学意义（P＜0．01），见表2。

表2 各组低性激素颅内动脉瘤发生率比较［n（%）］

2．3 观察组患者T、E2与年龄的关系 女性观察组E2、男性观察组 T水平与其年龄呈负相关（r＝－0．175，P＜0．01；r＝－0．820），见表3。

表3 观察组患者E2、T与年龄的关系（x±s）

2．4 两组患者垂体激素水平比较 两组患者中男性30～39岁、＞50岁者在FSH、PRL水平方面比较差异有统计学意义（P＜0．05）；两组患者女性＞50岁者P水平比较差异有统计学意义（P＜0．05）。其他指标组间比较差异无统计学意义（P＞0．05）。

表4 两组患者垂体激素水平比较（x±s）

3 讨 论

相关报道显示，颅内动脉瘤破裂是SAH发病的主要诱发因素，其发生率出现不同年龄、性别上的差异，推测其原因与性激素变化有关。

3．1 性激素的生物学效应 性激素属于可穿过细胞膜的脂溶性类固醇激素，能促进人体性分化和第二性征发育，且对人体整体生理活动起重要调节作用。性激素发生生理效应的过程为先在细胞内与其受体结合，形成激素－受体复合物，而后在细胞核内诱导不同功能的蛋白质进行合成。不仅如此，性激素还可以和存在于细胞膜上的受体，如G＋蛋白耦联受体、酪氨酸激酶、有丝分裂原激活蛋白激酶等进行结合从而发生生理效应。性激素包括雌激素（E2、雌酮、雌三醇）和雄激素（T、雄烯二酮、脱氢表雄酮），二者由丘脑下部周期中枢控制分泌，周期性地通过下丘脑－垂体－性腺轴发生波动。雌激素受体多分布于心脑血管系统、免疫系统、泌尿生殖道、胃肠道、骨组织、肾脏、肺脏和子宫等组织。雄激素受体则分布于睾丸间质细胞和支持细胞的细胞核内，神经系统、骨骼肌、主动脉、冠状动脉、腹主动脉、肝、肾及肾上腺等组织中也多有分布，由于二者的广泛性分布，因此，其生物学效应也非常广泛。

3．2 性激素水平降低对脑血管内膜的影响 脑血管内膜由内弹力层、内皮细胞层构成。所谓内膜受损即内膜的内弹力层发生炎性反应、氧化胆固醇破坏、酶破坏或者内皮细胞层发生氧合血红蛋白破坏、直接凋亡等。相关研究结果显示，T、E2的血液浓度出现降低，会导致脑血管内膜受损，从而促进脑动脉瘤的生长和破裂。黄建敏等［3］指出，脂代谢发生紊乱与性激素水平降低高度相关。氧化胆固醇的异常增多会导致脑血管内皮细胞功能紊乱，影响NO（抗氧化损伤）等正常释放因子的分泌功能，内膜由此发生氧化反应，使氧化低密度脂蛋白（OXLDL）得以形成。而OX－LDL则能使内膜发生脱落或出现形态学上其他的改变。另外，氧化胆固醇还能在动脉壁内膜下发生沉积，造成内膜内弹力层和外膜受损，引发内膜下炎性反应，导致白细胞大量附着于血管壁。基质金属蛋白酶（MMPs）、炎性细胞因子、淋巴细胞免疫应答等释放，进一步扩大内膜损伤。司同国等［4］认为，T参与对血管外膜细胞活化的干扰，血管外膜细胞的增殖指数可能会由此发生下降。Feng等［5］指出，雌激素的异常变化对外膜成纤维细胞活化转型、抑制炎性细胞因子mRNA表达具有干预作用。Basalyga等［6］发现，大鼠动物模型的主动脉外膜和外弹力层中可见钙沉积，其认为动脉瘤形成与动脉壁钙化损伤高度相关。Harrod等［7］认为，性激素水平下降引发的内膜受损可直接造成Ca2＋内流，引发钙损伤，推测这是性激素变化引发动脉瘤形成，进而发展、破裂的重要环节。另外，Caird等［8］研究发现，性激素水平降低可使原来性激素周期性地通过下丘脑－垂体－性腺轴发生的波动发生异常。而脑血管内膜受损使动脉瘤发生破裂，出血进入脑池等间隙后，丘脑下部周期中枢控制被刺激而发生失控，使性激素水平降低加剧，从而导致SAH病情的发展。

3．3 SAH的发生与性激素变化的关系 本研究结果显示，动脉瘤破裂所致的SAH中，男性发病率明显低于女性。女性观察组E2、男性观察组T水平与其年龄呈负相关，即年龄愈大，性激素水平愈低，SAH发病率也就愈高，这与多数研究结果相近。Kaminogo等［9］对日本2 037例SAH患者进行回顾性分析发现，其中女性颅内动脉瘤发生率显著高于男性，由此推测女性颅内动脉瘤患者更有可能发生SAH，但这一结论并不意味女性动脉瘤的破裂率就绝对大于男性。Kongable等［10］指出，如果增加年龄因素则可发现，40岁前男性动脉瘤患者更易发生SAH，而40岁后，女性高于男性发病率。Harrod等［7］认为，上述情况的发生与女性进入绝经期，其脑血管内环境稳定状态由于雌激素分泌减少而遭到破坏所引起，提示女性SAH发生与性激素变化关联性更多。有报道指出，动脉瘤破裂所致的SAH患者是由于性激素发生降低，从而促进了SAH发生的进程。本研究对观察组和对照组低性激素发生率的比较发现，男性观察组与对照组低于正常T水平发生率、女性观察组与对照组低于正常雌二酮水平发生率均出现显著差异，一定程度上支持了这一观点。但也有一些研究结果指出，男、女性30～39岁组患者性激素与正常组同样出现差异性。作者认为，动脉瘤的初始形成与低性激素发生率具有关联性，且动脉瘤的发展与低性激素具有互为促进的作用，因此，30～39岁组动脉瘤患者出现低性激素现象应为动脉瘤发展的一种外在性征。推测一些研究的结果可能是样本量太少，导致性激素数值发生偏倚所致。本研究对垂体激素也进行了相关分析，发现男性30～39岁、＞50岁组在FSH、PRL水平上出现显著性差异；女性＞50岁组则在P水平出现显著差异。提示动脉瘤的形成和发展与性激素低水平变化具有关联性，一旦动脉瘤破裂，出血进入颅内或椎管内蛛网膜下腔，丘脑下部周期中枢控制就会受到强烈刺激从而发生失控，使性激素水平降低加剧，导致SAH的发生。

3．4 SAH患者性激素改变的临床意义 性激素水平降低对于动脉瘤性SAH的发生、发展产生着重要的作用，作者认为，性激素水平降低不仅可以导致脑血管内膜发生损伤，同时其还可以引起血压升高，血糖升高、血流动力学发生变化，而这些因素均会导致动脉瘤的形成和发展，也是SAH发生的高风险因素，且性激素改变还能进一步明确SAH的高发人群以及高发时段，可作为临床诊断SAH的前期预测指标之一。从目前研究现状看，国内对于性激素变化与SAH关系的研究相对较少，相应的治疗手段也稍显匮乏。本研究亦存在样本量较小、剂量有所偏差的问题，有待在临床中进一步的整理和总结。

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