吴智鸿，赵砚瑾，王永珍，姚郑林，江发龙，匡先照，张养军，李庶心

（1.广西医科大学药学院，广西南宁530021；2.军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京100850）

帕唑帕尼（pazopanib，Votrient）是英国葛兰素史克（GSK）公司研发的一种口服VEGF-2 抑制剂，通过抑制VEGFR 自身的磷酸化，使VEGFR 酪氨酸激酶失活，阻断VEGF 信号[1,2]在肿瘤细胞中的表达，从而抑制血管生成，达到“饿死”肿瘤的目的。已于2009年10月获美国FDA 批准上市，用于治疗晚期肾细胞癌[3,4]。临床试验显示其对肾细胞癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用，口服生物利用度和药代动力学性质较好，不良反应和毒副作用相对较少[5-7]。作为抗肿瘤药物，帕唑帕尼有许多优点：（1）不易耐药，血管内皮细胞基因[8]相对稳定；（2）抗瘤谱广，所有肿瘤都要依赖于血管供给营养[9]；（3）副作用少，针对肿瘤血管内皮细胞[10]，正常组织血管不易受损；（4）易到达作用部位，药物直接作用于新生血管壁。但其同时仍然存在多种不良反应，最常见的包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳、高血压、头发颜色改变和食欲减退。而蛋白尿、AST 升高、锥体外系失调、静脉血栓、肿瘤出血等也很常见[11，12]，限制了临床应用。

本研究的目的是结合帕唑帕尼的构效关系，在保持原有活性必须基团的基础上，对非活性必须基团进行化学修饰，以储备新结构化合物并用于筛选低毒、高效且理化性质更稳定的抗肿瘤化合物。帕唑帕尼类化合物的构效关系[13]为：（1）嘧啶环上的N1、C2可与VEGFR-2 催化位点的Cys919 的多肽骨架酰胺形成氢键相互作用，为活性必须。嘧啶环与吲唑环间的氮原子甲基化对活性影响不大，只会改变口服生物利用度和药代动力学性质；……