王进敏

（北京万全德众医药生物技术有限公司研发部，北京102206）

马来酸阿塞那平（Asenapinemaleate，其结构见图1），化学名称为（3aRS,12bRS）-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H二苯并[2,3:6,7]氧杂并[4,5-c]吡咯（2Z）-2-丁烯二酸氢酯，是由OrganonBio Sciences公司研发、ScheringPlough公司生产，于2009年8月14日经美国FDA批准上市，2009年11月27日经欧盟批准上市，用于成年人精神分裂症、狂躁症或I型双向情感障碍混合发作的紧急治疗[1，2]。阿赛那平的作用机制可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A的拮抗作用有关；其舌下给药后经醛糖酸化代谢，并通过细胞色素P450酶氧化代谢。

国内外已有很多专利和文献报道了马来酸阿塞那平的制备方法[3-5]，对其合成路线进行了分析，化合物A和B（结构式见图1）是存在于原料药中的关键杂质。为了对其原料药的质量进行研究和控制，本公司对A和B的合成进行了研究，合成路线见图2。

图1 马来酸阿塞那平和杂质A 与B 的结构式Fig.1 Structures of Asenapine maleate and Impurity A and B

图2 阿塞那平中杂质A 与B 的合成路线Fig.2 Synthetic Route of Impurity A and B of Asenapine maleate

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance400MHz型超导核磁共振仪（德国布鲁克（Bruker）公司），Nano-spray.BrukerDaltonicsInc.,ApexII.FT-ICRMS质谱。

顺式-11-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯-1-酮（纯度99.5%，北京万全德众医药生物技术有限公司）；氯甲酸乙酯（C.P.北京化学试剂公司）；氢化铝锂（工业级，天津福晨化学试剂公司）；其他试剂为工业级。

1.2 实验步骤

1.2.1 反式-11-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯-1-酮（3）的制备

1L三口瓶中，加入顺式-11-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯-1-酮38.7g，KOH123.4g，乙醇387mL，加热回流，TLC监测反应原料点消失，反应时间约4~6h，减压蒸除溶剂乙醇得墨绿色絮状物，加入400mL水和235mL二氯甲烷使絮状物全溶。滴加6mol·L-1HCl，随着酸的加入，逐渐有黄色固体生成。……