张世界，张玲玲，*，程杰兵，陈海南，王晓钟

（1 浙江新三和医药化工股份有限公司，浙江 上虞 312369；2.浙江大学化学工程与生物工程学院，浙江 杭州 310027）

引言

5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（1）作为重要的医药中间体，可以用于多个药物的合成。如：图1 中化合物Ⅰ是用于CXCR3 阻断剂中的一种药物，CXCR3 可能在一些疾病中起关键作用，包括动脉粥样硬化、多发性硬化、肺纤维化，I 型糖尿病，重症肌无力、急性心脏移植排斥[1]；化合物Ⅱ是用于TRPV1 阻断剂中的一种药物，用于各种疼痛的治疗[2]；化合物Ⅲ用于抗河豚毒素[3-4]。在这些药物的合成中，5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯都是必不可少的关键中间体，所以开发、优化其适宜于工业化的路线有重要的应用价值。

图1

文献报道的合成5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯路线不多，参考文献[5-7]，本文选用以下的合成路线（Scheme 1），对目标化合物的合成工艺进行研究，并通过工艺优化得到适宜于工业化的工业技术。

图2 合成路线图

该路线以二氨基马来腈和丙酮酸为起始原料，经过环合、酸水解、酯化和氯化反应得到目标产物，该路线原料易得，操作简单，比较适宜于工业化，但是文献报道的路线存在最大的问题是三废污染严重，安全环保压力大，能耗大。针对以上问题，本文希望通过对合成工艺进行优化，降低成本，提高收率，并解决该路线在实际操作过程中存在的安全环保问题，使该路线更适应于目前国内化工发展的方向。

1 实验

1.1 仪器与试剂

熔点用Yanaco 显微熔点仪测定，温度未经校正；……