曹 杰，张海宁，张程程，宋晓南

神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)的常见类型是亚急性小脑变性、Lambert-Eaton 综合征、重症肌无力、进行性多灶性白质脑病，脑干脑炎型较为少见。随着国内抗神经元相关抗体检测技术的开展，副肿瘤相关抗体与其伴发的中枢神经系统副肿瘤综合征的关系日益受到临床医师的关注。抗Ri 抗体又称为抗神经元核抗体2 型，Ri 抗原局限于中枢神经系统的神经元，抗Ri 抗体主要见于大脑、脑干、脊髓，是乳腺癌或小细胞肺癌的特异性标志之一［1，2］。现将我院收治的1 例抗Ri 抗体阳性副肿瘤综合征脑干脑炎型患者病例报告如下，并结合文献进行进一步分析讨论。

1 临床资料

患者，女性，47 岁，砖厂工人，因头晕11 m，走路不稳、吞咽困难8 m、呼吸困难加重伴意识不清1 d 于2014 年10 月25 日入我院。患者11 m 无明显诱因出现眩晕(与体位相关，向左侧转头时明显)、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，就诊于当地医院，行头部MRI 及头部CT 未见异常，按“缺血性脑血管病”治疗，症状无好转，后自服养血清脑颗粒及眩晕停，眩晕稍有好转，恶心、呕吐症状消失。入院前10 m 患者家属发现其眼位不正，双眼向左斜视，咀嚼稍费力，进食尚可，未在意，当时发现右侧乳腺癌，行乳腺癌根治术。于入院前8 m出现走路不稳，搀扶下可行走，眩晕症状较前加重，再次就诊于当地医院，在治疗过程中出现食量减少，小便费力，尿少且排尿速度慢并出现便秘，后就诊于北医三院，因排尿障碍，给予留置导尿，行头+颈椎MRI 增强示:脑白质脱髓鞘，增强扫描未见强化。后就诊于北京261 医院诊断为“头晕”，考虑与乳腺癌相关，不除外是否存在多系统变性病，住院期间出现饮水呛咳及吞咽困难，开始鼻饲饮食，治疗后未见好转。入院前7 m 患者在当地医院继续营养神经治疗，上述症状均无好转，且双下肢走路不稳情况有所加重，就诊于北京德胜门中医院，诊断为“肌无力”，并口服溴吡斯的明、中药及理疗，排尿、排便及吞咽情况稍有好转，余症状未见好转，并在服用中药期间出现双上肢肢体颤动。于入院前3～4 m 患者出现双上肢持物费力，间断出现呼吸费力，痰咳不出。入院前4 d患者突然出现呼吸困难，入院前1 d 加重并伴有意识障碍，于急诊行气管插管、呼吸机辅助呼吸后意识恢复，遂收入院。既往10 m 前行右侧乳腺癌切除术，病理示右侧乳腺浸润性导管癌(T3N0M0，I 期)，近腋窝处淋巴结转移癌(3/3)，术后未行放化疗，口服他莫昔芬3 m。查体:神志清晰，左眼眼球固定，右眼球上下运动受限，外展内收不能，双侧瞳孔等大同圆，直径4.0 mm，对光反射灵敏，球麻痹。四肢肌张力正常，左侧肢体肌力5 级，右侧肢体肌力5-级。左侧指鼻试验及左侧跟膝胫试验欠稳准。深浅感觉未见明显异常。双上肢及左下肢腱反射活跃;右下肢膝腱反射减弱，跟腱反射正常。双侧Hoffmann 征阳性，右侧Chaddock 征阳性，左侧Babinski征阳性。脑膜刺激征阴性。自主神经未见明显异常。入院后行新斯的明试验阴性。

腰穿(2014-10-29)脑脊液压力150 mmH2O，脑脊液无色透明，蛋白0.39 g/L，葡萄糖4.72 mmol/L，氯132.9 mmol/L，潘氏反应阴性，白细胞11 ×106/L，红细胞200 ×106/L.多核0.36，单核0.64。脑脊液细胞学:白细胞数12 ×106/L，96%淋巴细胞，4%单核细胞。脑脊液一般细菌、真菌、结核菌涂片阴性，结核抗体IgG 阴性。2014-10-29 神经元抗原谱抗体脑脊液抗Ri ⧻，血清 抗Ri⧻。神经免疫学检查:脑脊液IgG合成率37.3 (＜7.0 mg/ 24 h)，IgG 指数1.82 (＜0.85)，脑脊液髓鞘碱性蛋白14.791 (＜3.5 μg/ L)，血髓鞘碱性蛋白15.385(＜2.5 μg/ L)。肿瘤标志物正常、风湿三项CRP 4.74 mg/L，免疫五项正常，ANA 系列:抗SSA-52/Ro52 ⧺，核仁型1∶ 320 阳性，pANCA/cANCA/抗心磷脂抗体阴性，血沉37 mm/1 h。

MRI(2014-2-7，通辽医院)示双侧丘脑、导水管及第四脑室附近异常信号。双侧额叶皮质下、左侧岛叶长T1长T2异常信号，FLAIR 呈高信号，增强扫描未见异常(见图1)。头部多排CT 平扫(2014-11-06):脑内CT 平扫未见明确异常。全腹CT (2014-10-26)考虑胆囊炎。肺CT (2014-10-26)示双肺散在炎变;考虑左肺上叶、下叶部分支气管腔内炎性分泌物潴留并右肺下叶部分肺组织含气不良，双侧胸腔积液，纵隔未见异常。肌电图(2014-11-07)示上肢近端神经源性损伤表现，右侧尺神经、右侧胫神经RNS 未见明显异常，下肢所测神经、肌肉及腹直肌尚未见明显异常。胸腺彩超(2014-11-10):右侧胸壁切口部位皮下低回声实质性结节，大小13 mm×7 mm，边界不整，其内无血流信号，不除外瘢痕组织，双侧腋窝未见肿大淋巴结。

临床诊断为副肿瘤综合征脑干脑炎型、肺炎、呼吸衰竭，给予丙种球蛋白0.4 g/kg 静点，连用5 d，抗感染、呼吸机辅助呼吸，患者呼吸困难无缓解，给予地塞米松15 mg 每日一次静点，1 w 后减量为10 mg 每日一次静点，连续使用3 w 后呼吸困难缓解，脱离呼吸机，仍有眼肌麻痹及吞咽困难，病情好转出院。

图1 MRI 示双侧视丘异常信号

2 讨论

PNS 是原发恶性肿瘤对神经系统和/骨骼肌的远隔效应所引起的一组临床症候群，可以仅累及单一神经或肌肉而出现单一性临床表现，也可以广泛累及中枢、周围神经或肌肉而出现多重临床表现。近来研究认为PNS 的发病机制与自身免疫有关，包括抗体介导学说和细胞免疫机制。受损的神经系统部位最常见于周围神经的后根神经节，同时也可导致大脑、小脑、脑干、边缘叶、脊髓及神经肌肉接头受损，远隔效应十分广泛。PNS 的临床分型包括:进行性亚急性小脑变性、边缘性脑炎、脑病和脑干脑炎型、视神经病变和视网膜变性、斜视眼阵挛、脊髓病变、副肿瘤性前角细胞病、周围神经病变(亚急性感觉神经元病、感觉运动神经病、自主神经病)、神经肌肉接头(Lambert-Eaton 肌无力综合征、重症肌无力)、肌肉疾病(多发性肌炎、皮肌炎)。

PNS 脑干脑炎型并不常见，表现为眩晕、眼球震颤、核间性或核上性眼肌麻痹、吞咽困难、舌肌震颤、听力减退、共济失调、病理反射阳性等。病理改变主要在延髓和桥脑。血清和脑脊液中可出现抗-Hu、抗Ri 抗体、抗Ma2 抗体阳性［3］。抗Ri抗体伴发的PNS 主要表现为斜视眼阵挛、共济失调、亚急性小脑变性、边缘性脑炎、脑干脑炎、眼肌麻痹、肌阵挛等，主要见于小细胞肺癌和乳腺癌［4～11］.，也有报道见于大细胞肺癌、直肠癌、胸腺癌［12～14］。脑脊液可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。抗Ri 抗体阳性副肿瘤性脑干脑炎患者，头部MRI 通常是正常的，只有少数患者头部MRI 有异常改变，包括中脑背侧异常信号［15］、小脑蚓部萎缩［16］、双侧对称性的脑桥背侧异常信号，肿瘤切除和丙种球蛋白治疗后脑桥异常信号消失，但临床症状持续存在显示神经元的功能损害是不可逆的［12］。

本例患者为中年女性，慢性起病，逐渐进展，以头晕、走路不稳、吞咽困难、呼吸困难为主要症状，并有斜视、眼球运动受限及尿便障碍，既往有乳腺癌病史，体征主要有眼肌麻痹、肌张力增高、腱反射活跃、病理反射阳性、共济失调，主要定位诊断在脑干，但共济失调和右下肢膝腱反射减弱不能用同一部位解释，结合新斯的明试验阴性、肌电图改变及CT 检查纵隔未见异常，可除外重症肌无力。腰穿脑脊液压力正常，白细胞轻度增高，脑脊液细胞学未见异常细胞，脑脊液IgG 合成率和IgG 指数增高，血清和CSF 抗Ri 抗体阳性，肿瘤标志物阴性，头部MRI 有脑干异常信号，排除中枢神经系统原发肿瘤和肿瘤转移，丙种球蛋白及激素治疗有效。因此，可诊断为副肿瘤综合征脑干脑炎型。

PNS 目前多采用肿瘤治疗(手术、放疗和化疗)和免疫治疗(ivIG、血浆置换和免疫抑制法)。抗Hu 抗体相关的PNS伴随着神经元破坏，通常对免疫抑制治疗或肿瘤切除临床效果不佳［3］。而抗Ri 抗体阳性的脑脊髓炎虽然有一定程度的神经元破坏，但在部分患者中随着免疫治疗和肿瘤治疗，神经系统损害可缓解［2，6］，显示一定数量的抗Ri 抗体阳性PNS患者对免疫抑制治疗和(或)肿瘤切除治疗的临床反应优于抗Hu 抗体阳性的患者。文献报告4 例抗Ri 抗体阳性患者进行了尸检［4，5，17，18］，其中2 例对治疗有反应，病理结果显示4 例患者均在小脑、脑干、脊髓都有不同程度的神经元缺失，但是其中2 例治疗后斜视肌阵挛和其他症状有改善者脑干改变最轻微［17，18］。PNS 预后差，多数患者在发病后数月内死亡，但也有良性进展病例。影响预后的因素包括年龄＞60岁、诊断PNS 的同时即发现肿瘤、诊断时Rankin 评分＞3、神经系统多处受累和没有采取治疗，这些都会使死亡率增高。

综上，对于中年以上的患者，慢性起病，以神经系统损害为主要表现且不能用一个部位解释，症状在短期内恶化，体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体，不能用其他疾病解释时，排除放化疗的并发症及肿瘤转移引起的神经系统疾病，应考虑到中枢神经系统副肿瘤综合征的诊断。相关抗神经元抗体检测有利于早期诊断。副肿瘤综合征虽预后不佳，但免疫球蛋白、糖皮质激素等免疫疗法仍可以缓解病情。

［1］Raspotnig M，Vedeler CA，Storstein A.Onconeural antibodies in patients with neurological symptoms:detection and clinical significance［J］.Acta Neurol Scand Suppl，2011，124(191):83-88.

［2］Pittock SJ，Lucchinetti CF，Lennon VA.Anti-neuronal nuclear autoantibody type 2:paraneoplastic accompaniments［J］.Ann Neurol，2003，53(5):580-587.

［3］Blaes F.Paraneoplastic brain stem encephalitis［J］.Curr Treat Options Neurol，2013，15(2):201-209.

［4］Brieva-Ruiz L，Diaz-Hurtado M，Matias-Guiu X，et al.Anti-Ri-associated paraneoplastic cerebellar degeneration and breast cancer:an autopsy case study［J］.Clin Neurol Neurosurg，2008，110(10):1044-1046.

［5］Hormigo A，Dalmau J，Rosenblum MK，et al.Immunological and pathological study of anti-Ri-associated encephalopathy［J］.Ann Neurol，1994，36(6):896-902.

［6］Shams’ili S，Grefkens J，de Leeuw B，et al.Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies:analysis of 50 patients［J］.Brain，2003，126(3):1409-1418.

［7］Sutton IJ，Barnett MH，Watson JD，et al.Paraneoplastic brainstem encephalitis and anti-Ri antibodies［J］.J Neurol，2002，249(11):1597-1598.

［8］Weizman DA，Leong WL.Anti-Ri antibody opsoclonus-myoclonus syndrome and breast cancer:a case report and a review of the literature［J］.J Surg Oncol，2004，87(3):143-145.

［9］White D，Beringer T.Paraneoplastic limbic encephalitis in an elderly patient with small cell lung carcinoma［J］.Ulster Med J，2010，79(1):22-24.

［10］Harloff A，Hummel S，Kleinschmidt M，et al.Anti-Ri antibodies and limbic encephalitis in a patient with carcinoid tumour of the lung［J］.J Neurol，2005，252(11):1404-1405.

［11］Ohmer R，Golnik KC，Richards AI，et al.Ophthalmoplegia associated with the anti-Ri antibody［J］.J Neuroophthalmol，1999，19(4):246-248.

［12］Mitchell AN，Bakhos CT，Zimmerman EA.Anti-Ri-associated paraneoplastic brainstem cerebellar syndrome with coexisting limbic encephalitis in a patient with mixed large cell neuroendocrine lung carcinoma［J］.J Clin Neurosci，2015，22(2):421-423.

［13］Boch M，Rinke A，Rexin P，et al.Paraneoplastic brainstem encephalitis in a patient with exceptionally long course of a metastasized neuroendocrine rectum neoplasm［J］.BMC Cancer，2014，22(14):691.

［14］Kastrup O，Meyring S，Diener HC.Atypical paraneoplastic brainstem encephalitis associated with anti-ri-antibodies due to thymic carcinoma with possible clinical response to immunoglobulins［J］.Eur Neurol，2001，45(4):285-287.

［15］Case records of the Massachusetts General Hospital.Weekly clinicopathological exercises.Case 9-1988.A 57-year-old woman with worsening opsoclonus［J］.N Engl J Med，1988，318(9):563-570.

［16］Luque FA，Furneaux HM，Ferziger R，et al.Anti-Ri:an antibody associated with paraneoplastic opsoclonus and breast cancer［J］.Ann Neurol，1991，29(3):241-251.

［17］Prestigiacomo CJ，Balmaceda C，Dalmau J.Anti-Ri-associated paraneoplastic opsoclonus-ataxia syndrome in a man with transitional cell carcinoma［J］.Cancer，2001，91(8):1423-1428.

［18］Hunter SF，Parisi JE，Mastovich SL，et al.Chronic progressive paraneoplastic syndrome with prominent brainstem and spinal cord involvement associated with Type-2 anti-neuronal antibodies (ANNA-2)and breast carcinoma［J］.J Neuropathol Exp Neurol，1995，54(3):464.