吴 奎，王 彦，陈 章，周 宏，肖贞良△

（1.成都军区总医院呼吸内科，成都610083；2.第三军医大学新桥医院呼吸疾病研究所，重庆400037）

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）［1-2］是引起慢性咳嗽的一个重要原因，其主要发病机制仍然是支气管高反应性（AHR），而不是咳嗽反射敏感性的增加。经正规治疗后，CVA 患者支气管高反应性显著降低，但对辣椒素的咳嗽反射敏感性却无明显变化。吸入性糖皮质激素长效β2受体激动剂的联合制剂（ICS／LABA）是目前治疗哮喘较好的方法，具有不良反应少、使用方便等优点，也是CVA 的常规治疗手段之一。哮喘患者经ICS／LABA 治疗后，随着哮喘症状的缓解，其支气管高反应性也显著下降。经过一段时间的稳定后，可以考虑进行降级治疗。呼出气NO（fractional exhaled NO，FeNO）检测通过光化学方法检测呼出气中的NO 水平，具有使用方便、结果可靠的优点，它是一个无创的方法，不会造成哮喘的急性发作或急性加重。临床研究已经发现，FeNO 检测可以作为哮喘治疗控制水平的指标，在指导哮喘药物治疗方面有一定的作用［3-4］。CVA 作为哮喘的早期表现，或者说作为哮喘的一种特殊类型，其FeNO 水平显著高于正常人，而低于典型哮喘患者。激素治疗对其有何影响，是否也可以作为CVA 药物使用的指标，目前，尚未见相关报道。本研究旨在观察ICS／LABA 的经典疗法对CVA 患者FeNO 水平的影响，进而探讨此指标与哮喘气道炎症的关系，并为FeNO 应用于CVA 治疗监控提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料年龄18～63岁、经确诊的CVA 患者共14例（CVA 组）。诊断标准根据中华医学会《咳嗽诊治指南》进行诊断，均符合以下标准：孤立的持续8周以上的慢性干咳；无哮鸣音或呼吸困难史，查体无明显阳性体征；胸部X 线片检查无异常发现；排除鼻后滴漏综合征；排除胃食道反流性咳嗽；支气管激发试验阳性。正常对照组，以健康志愿者12例作为对照。

1.2 主要材料 布地奈德／福莫特罗粉吸入剂（商品名：信必可，阿斯利康公司，英国），乙酰甲胆碱（Sigma公司，美国）。

1.3 方法 CVA 组以布地奈德／福莫特罗粉吸入剂160／4.5 μg吸入，每天2次，共治疗6个月。

1.3.1 两组患者一般临床资料比较 两组受试者的年龄、性别、身高、体质量、初始肺功能（FVC、FEV1及FEV1／FVC%）等数据经统计学比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表l。

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

项目 CVA 组 对照组P年龄（岁）40.2±15.2 42.7±18.6 0.415性别（男／女） 6／8 6／6 0.342身高（cm） 170.3±10.8 172.5±10.2 0.572体质量（kg） 67.9±15.7 64.9±16.3 0.613 FVC（%pred） 99.7±13.8 107.1±18.5 0.638 FEV1（%pred） 95.4±16.9 101.4±17.7 0.217 FEV1／FVC（%）78.5±7.4 83.5±10.3 0.151

1.3.2 支气管激发试验 采用德国Jaeger公司生产的MSPFT 肺功能仪，以乙酰甲胆碱为激发剂。测定前24h停止使用所有的抗哮喘药物。患者通过一个手持式雾化仪吸入乙酰甲胆碱雾，吸入时以潮式呼吸2min，呼吸气流5L／min。首先吸入生理盐水作为对照。接着吸入乙酰甲胆碱，浓度从0.39 mg／mL倍增至20 mg／mL。FEV1通过肺功能仪进行检测。FEV1的下降，以吸入生理盐水后的FEV1作为基线。FEV1持续检测至下降超过20%时，或者最大浓度的乙酰甲胆碱已经使用时为止。

1.3.3 FeNO 测定 采用瑞典Aerocrine公司生产的NIOX FeNO 测定系统检测FeNO，在支气管激发试验前检测，严格按照操作指南进行操作。

1.3.4 诱导痰检测 诱导前10min让患者吸入沙丁胺醇400 μg，患者以清水漱口、擤鼻。以3%高渗盐水超声雾化吸入15 min，用力咳痰并放置在培养皿内。若患者无痰或痰量不足，则换以4%高渗盐水继续雾化吸入7 min。选取咯出痰中的成形、黏稠部分置于试管中称质量，加入等质量的1% DDT 在室温下充分溶解并离心，离心痰液制成痰涂片，以wright氏染液染色后，在高倍镜下数200个完整的炎性细胞，并计算嗜酸性粒细胞比例。

1.3.5 试验流程 CVA 患者于入组时、治疗6个月后分别检测FeNO、血清总IgE、诱导痰及支气管激发试验，期间以布地奈德／福莫特罗粉吸入剂160／4.5μg吸入治疗，早晚各1次。健康对照组仅在第1天进行检测。

1.4 统计学处理 采用SPSS 8.0软件进行分析处理。PC20-FEVl以几何平均数和几何标准差来表示，其他的参数以±s进行表示。不同组间的对比通过非配对的t检验进行。组间比较使用配对t检验进行。PC20-FEVl使用对数值进行，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ICS／LABA 对CVA 患者FeNO的作用结果表明，Fe-NO 水平显著高于对照组。而经ICS／LABA 治疗后，其水平显著下降，与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）见表2。

表2 ICS／LBAB对CVA 患者FeNO 水平的影响（±s）

表2 ICS／LBAB对CVA 患者FeNO 水平的影响（±s）

＊：P＜0.01，与CVA 组治疗前比较。-：此项无数据。

组别 n 治疗前 治疗后CVA 组14 43.28±13.62 17.75±8.46对照组 12 15.94±7.26＊-

2.2 ICS／LABA 对CVA 患者气道反应性的作用CVA患者与典型哮喘患者一样，存在气道反应性增高，研究表明，ICS／LABA 可以显著降低CVA 的气道高反应性（表3）。

表3 ICS对CVA 患者PC20-FEVl的作用（mg／mL）

2.3 ICS／LABA 治疗对CVA 患者诱导痰嗜酸性粒细胞的作用 与FeNO 相似，CVA 患者诱导痰嗜酸性粒细胞比例显著增高。经ICS／LABA 治疗后，CVA 患者诱导痰嗜酸性粒细胞比例显著下降，但与对照组比较差异无统计学意义（表4）。

表4 ICS对诱导痰嗜酸性粒细胞的作用

2.4 FeNO 与PC20FEV1、诱导痰嗜酸性粒细胞的关系 相关性分析表明，CVA 患者FeNO 水平与诱导痰嗜酸性粒细胞比例呈显著正相关，而与PC20FEV1水平呈显著负相关（P＜0.01）。

3 讨 论

本研究表明，CVA 患者FeNO 水平显著高于正常人，经过ICS治疗后，其水平显著下降。相关性分析表明，FeNO 水平与患者PC20FEV1水平呈显著负相关，而与诱导痰嗜酸性粒细胞比例呈显著正相关。作为一个无创的检查手段，FeNO 在呼吸系统疾病诊疗中已经得到广泛的研究［5-6］。而目前的研究多集中于哮喘，研究表明FeNO 可以帮助哮喘的诊断、ICS治疗反应性的判断、哮喘控制水平的判断［7-9］等方面。

2011 年ATS发布的FeNO 临床应用指南指出［8］：FeNO反映了哮喘患者嗜酸性粒细胞气道炎症，其升高、提高存在着显著的嗜酸性粒细胞气道；在治疗中，FeNO 升高可以作为使用ICS治疗有效的一个标志。Donohue等［7］研究表明，FeNO水平与哮喘患者ICS治疗的反应相关，FeNO 水平越高，患者对ICS治疗的反应越好；而Voutilainen等［9］研究表明，在运动性哮喘患者，FeNO 水平升高提示未得到良好控制。而最近Hirano等［4］研究发现，FeNO 长时间处于高水平，甚至可以提示激素抵抗性哮喘存在的可能。

CVA 的特征是以慢性咳嗽，而不伴有喘鸣或呼吸困难为特征。有学者认为CVA 是哮喘的一种特殊类型［10］，也有学者认为是哮喘的前期表现。既往研究表明，CVA 患者的FeNO水平也显著高于正常人，但与哮喘患者相比，其水平较低［11］。甚至有作者提出，FeNO 可以作为鉴别哮喘与CVA 的指标之一，其临界点在28ppb［11-12］。

不管CVA 与哮喘的关系如何，在这些患者中，肺功能几乎是正常的，但对乙酰甲胆碱的反应性增加。在支气管舒张剂治疗后，咳嗽症状常迅速缓解。对于CVA 患者的AHR 水平，不同的报道存在着一定的争议［13］。作者研究发现，CVA 患者仍存在着显著的AHR。此AHR 经治疗后，其水平显著下降，表现为PC20FEV1浓度的显著升高，并且与FeNO 水平呈显著负相关。

诱导痰嗜酸性粒细胞比例升高是哮喘的另一个临床特点，也是判断哮喘疗效的另一个标准。研究发现，在CVA 患者，诱导痰中嗜酸性粒细胞比例也显著增高，并且经过ICS治疗后，随着FeNO 水平的下降，嗜酸性粒细胞比例也显著下降，二者呈显著的正相关。

研究表明，CVA 患者也是以嗜酸性粒细胞气道炎症为主，以气道高反应性为特点，经过ICS／LABA 治疗后，嗜酸性粒细胞气道炎症显著抑制，气道高反应性下降，而FeNO 水平的变化与这些指标的变化基本同步，提示监测FeNO 水平也许可以用来指导CVA 患者的治疗。

［1］ De Diego A，Martínez E，PerpináM，et al.Airway inflammation and cough sensitivity in cough-variant asthma［J］.Allergy，2005，60（11）：1407-1411.

［2］ Fujimura M，Hera J，Myou S.Change in bronchial responsiveness and cough reflex sensitivity inpatients with cough variant asthma：effect of inhales corticosteroids［J］.Cough，2005，1：5-8.

［3］ Peirsman EJ，Carvelli TJ，Hage PY，et al.Exhaled nitric oxide in childhood allergic asthma management a randomised controlled trial［J］.Pediatr Pulmonol，2014，49（7）：624-631.

［4］ Hirano T，Matsunaga K，Suqiura H，et al.Persistent elevation of exhaled nitric oxide and modification of corticosteroid therapy in asthma［J］.Respir Investig，2013，51（2）：84-91.

［5］ Stonham C.Measuring airway inflammation using the fraction of exhaled nitric oxide［J］.Nurs Stand，2013，28（3）：35-39.

［6］ Haussermann S，Kappeler D，Schmidt A，et al.Fractional exhaled nitric oxide in clinical trials：an overview［J］.Adv Exp Med Biol，2013，788：237-245.

［7］ Donohue JF，Jain N.Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates［J］.Respir Med，2013，107（7）：943-952.

［8］ Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al.An official ATS clinical practice guideline：interpretation of exhaled nitric oxide levels（FENO）for clinical applications［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，184（5）：602-615.

［9］ Voutilainen M，Malmberg LP，Vasankari T，et al.Exhaled nitric oxide indicates poorly athlete′s asthma［J］.Clin Respir J，2013，7（4）：347-353.

［10］ 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南［J］.中华结核和呼吸杂志，2009，32（6）：407-413.

［11］ Shimoda T，Obase Y，Kishikawa R，et al.The fractional exhaled nitric oxide and serum high sensitivity C-reactive protein levels in cough variant asthma and typical bronchial asthma［J］.Allergolo Int，2013，62（2）：251-257.

［12］ Fujimua M，Ohkura N，Abo M，et al.Exhaled nitric oxide levels in patients with atopic cough and cough variant asthma［J］.Respirology，2008，13（3）：359-364.

［13］ Matsumoto H，Niimi A，Takemura M，et al.Features of cough variant asthma and classic asthma during methacholine-induced brochoconstriction：a cross-sectional study［J］.Cough，2009，5（1）：3-7.