林洁 林绍强 卢运龙 覃强

【关键词】三阴性乳腺癌；雌激素受体；孕激素受体；人表皮生长因子受体2

中图分类号：R737.9文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.024

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，尤其是近几年来发病率持续增长，且发病年龄越来越小，出现年轻化趋势[1]。三阴性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）是指通过免疫组织化学染色[2]显示乳腺癌组织中雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth receptor 2，HER2）表达均为阴性结果的乳腺癌亚型。乳腺癌是一种基因组异质性的肿瘤，其生物学行为、病理分期、免疫表型及临床治疗等方面均存在着明显的差异，而三阴性乳腺癌是乳腺癌中的一种特殊的病理类型，其侵袭性、复发率和死亡率均很高且预后差[3]。现就三阴性乳腺癌在流行病学、临床病理学特征等方面的研究新进展作如下综述。

1流行病学和病因学特点

据研究，TNBC在所有类型乳腺癌中所占的比率为15%～20%[4]，生源地为非洲籍的女性有较高的发病率[5]，而我国TNBC的发病率更高，约为25%[6]。TNBC的发生多见于年轻的绝经前妇女，其发病与以下危险因素有关：人口统计学相关因素如种族、国家发展水平等，在不同的种族如白人和黑人，不同发展水平的国家如经济地位和文化水平的高低之间存在一定的差异[7]，黑人的发病率比白人高，社会经济地位和文化水平越高发病率越高；家族聚集性和易感基因携带者：家属一级亲属中患有乳腺癌的人群，其发生乳腺癌的危险比正常人群高2～3倍，且这些高危人群常伴有BRCA1/2基因突变，说明这两种高外显性基因与乳腺癌的发生密切相关；生育史如与初潮早、绝经晚、未生育或生育晚、未哺乳及母乳喂养时间短、肥胖[8]等多种因素关系密切[9]，因此提倡优生优育、纯母乳喂养和减肥可降低妇女患三阴性乳腺癌的风险。

2临床病理特征和转移方式

2.1病理特征TNBC肿瘤体积较大，呈推进式生长，但肿瘤与周围组织分界清楚；组织学分级较高，有浸润性导管癌、髓样癌、黏液癌、浸润性乳头状癌等，以浸润性导管癌为主，占90%以上，但浸润性导管癌缺乏腺管样结构，以低分化为主，癌细胞呈实性巢片状分布，且癌细胞中央常可见坏死并纤维化，核分裂象活跃，间质有不同程度的淋巴细胞浸润[10]，常见肿瘤细胞化生即大汗腺化生、鳞状上皮化生、骨及软骨化生等；细胞增殖活性高、侵袭性强。

2.2转移方式乳腺旁的腋窝有丰富的淋巴结群，所以TNBC的转移方式以区域性淋巴结即同侧腋窝淋巴结的转移为主，而其他转移方式如血道转移即远处转移也不少见，因此可出现局部复发和远处器官的转移。据研究，TNBC以骨、脑、肝、肺为远处转移部位，而其他部位的转移较少见[11～12]，这说明TNBC的远处器官转移具有器官特异性[13]，而这种器官特异性很有可能与其特定的基因表达有一定的关联[14]。有报道指出，TNBC局部复发、脑及内脏远处转移多发生于首次治疗后的3年内，而治疗5年后，远处转移则以骨为主[15]。

3三阴性乳腺癌的分子分型

有研究者根据TNBC和基底细胞样型乳腺癌（BLBC）有部分重叠的特点，将TNBC和BLBC分为三阴性的BLBC（triplenegative basallike breast cancer，TNBBC）、非三阴性的BLBC（non triplenegative basallike breast cancer，NTNBBC）及非基底样的TNBC（non basallike triplenegative breast cancer，NBTNBC）三大类[16]。Lehmann等利用基因表达技术和免疫组织化学染色进行研究，分析了TNBC的内在基因表达特征，提出可将TNBC分为：基底细胞样1型（base1 like1，BL1）、 基底细胞样2型（BL2）、间质型（mensen chymal，M）、间质干细胞型（mensenchymal stem celllike，MSL）、雄激素通路型（luminal androgen receptor，LAR）、免疫调节型（immunomodulatory，IM）6个分子亚型[17]。这6种亚型呈现独特的基因表达谱，并与不同的信号转导通路有关。基底细胞样1型的肿瘤增殖活性基因即Ki67的表达明显高于其他亚型。基底细胞样2型与多种生长因子信号通路如EGFR、NGF、MET、Wnt/βcatenin、EPHA2等相关基因为特征。间质型和间质干细胞型中多种基因表达上调，包括生长因子转导和上皮间质转化、细胞分化等多种相关基因，形态学上都以化生性癌的表现为特征，恰好与Perou报道的TNBC中可以再分出Clowdinlow分子亚型的乳腺癌有共性[18]；两者的不同之处是间质干细胞型低表达增殖基因如Ki67[19]，而高表达与间质干细胞相关联的基因。雄激素通路型缺乏基底细胞角蛋白，但含有大量的基因参与类固醇合成雌激素和雄激素代谢，因此高表达雄激素受体、luminal细胞角蛋白及其他标记物。免疫调节型与免疫细胞浸润信号通路相关，包括B细胞、T细胞和自然杀伤细胞受体信号转导途径等。三阴性乳腺癌亚类分型可能是乳腺上皮细胞发展停留的不同阶段[20]，非基底细胞样亚型是最原始的阶段，类似于乳腺癌干细胞。基底细胞样亚型是下一阶段，与BRCA1基因突变相关联。

4三阴性乳腺癌与基底细胞样型乳腺癌

TNBC是根据免疫组化分析，ER、PR和HER2表达均为阴性结果的乳腺癌亚型，BLBC是指表达基底细胞标记物低分子量细胞角蛋白CK5/6（cytokeratin5/6，CK5/6）、细胞角蛋白14（cytokeratin14，CK14）、表皮生长因子受体（epidermai growth factor receptor，EGFR）的一类乳腺癌。2013年，Prat等[21]以基因芯片数据和相应激素受体及HER2表达情况，运用PAM50基因预测系统 [22]将TNBC分为4种分子分型，随机抽样的412例TNBC中，约78.6%的分子亚型为基底样型，约7.0%为正常乳腺样型，7.8%为HER2基因过表达型，6.6%为腔面型。因此TNBC和BLBC的基因表达谱并不完全相同。两者只在组织学形态、临床病理表现、免疫表型等方面有部分重叠，且TNBC自身的基因表达谱并不相同，是一种高度异质性肿瘤；而BLBC的分子生物学特征和肿瘤标志物是完全一致的同质性肿瘤。两者有80%的重叠[23]，根据免疫组化结果约77%的BLBC表现为阴性[24]，而6%～29%表现为阳性，即ER/PR或HER2阳性表达[23]。

5治疗及预后

5.1手术治疗早期患者可行保乳手术治疗，而目前一个新的发展方向[25]是乳腔镜微创技术。对有手术适应证而无手术禁忌证的患者，在确定肿块距乳头≥2.0 cm，肿物直径<3 cm，乳头乳晕无变形、皱缩、破损等，且肿物与胸肌及皮肤表皮无粘连，可实施保乳手术治疗。而对于边缘无法确定或快速冰冻结果提示切缘阳性的患者，应实施乳腺癌根治术，因为这类患者即使术后结合放、化疗，仍有较高的复发转移风险[26]。

5.2化疗TNBC患者选择术前及术后进行化疗可有较高的总缓解率和病理完全缓解率，因为化疗药物可以有效抑制癌细胞增殖，改善乳腺癌患者的预后，并且大量的临床试验已经证实，TNBC患者对以蒽环类和紫杉类为基础的剂量密集新辅助化疗方案敏感。2015年SABCS发布的CALGB40603研究结果中，紫杉类方案中加入铂类可进一步提高病理完全缓解率。而蒽环类和紫杉类的累积剂量及联合应用卡培他滨是获得高反应率的关键[27]。且Minckwitz等[28]的研究显示同源重组缺失评分（HRD score）将成为良好的三阴性乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解率的预测指标。

5.3靶向治疗TNBC因其肿瘤细胞的高度异质性，需要根据不同的病理亚型进行相对应的靶向治疗才能获得较好的治疗效果。有研究显示BL1和BL2亚型可选择铂类药物和PARP抑制剂[21]等治疗，M亚型、MSL亚型和部分BL2亚型可选择P13k/mTOR抑制剂、Src抑制剂或生长因子抑制剂[29]等治疗。在2014年的SABCS上报道的TNT研究显示，运用免疫组化和HRD评分确定的基底细胞样亚型均未能筛选出对卡铂有效的人群，但PAM50基因能预测出对卡铂无效的人群[30]。值得注意的是，这些靶向治疗药物并没有特定的治疗靶点，且大多限于体外实验未实际应用于临床。

5.4预后据研究表明，TNBC患者的复发高峰期为首次化疗后3年内，死亡主要发生于5年之内[31]，但确诊治疗5年后的复发率明显低于激素受体和人表皮生长因子受体2阳性的乳腺癌（小于50%）[32]。TNBC与其他类型乳腺癌之间的预后有一定的差别，而TNBC中不同亚型分类的患者其预后也有一定的差异[33]：间质型和雄激素受体型的无复发存活率低于间质干细胞样型、基底细胞样2型、免疫调节型，但各亚型远处器官无转移存活率没有明显的差异。乳腺癌中基因表达谱分析研究证实，miR1256表达下调成为TNBC不良预后的相关性因素，肿瘤增殖活性标记物Ki67[34]、PCNA及血管内皮生长因子（VEGF）等高表达，可提示预后不良；而与预后相关的已经证实的其他分子如miR155或miR16表达上调与良性预后有关。TNBC的预后还包括腋窝淋巴结和远处器官是否有转移癌，淋巴结和远处器官有转移癌的患者预后明显差于无转移癌的患者。

综上所述，TNBC是一种高度异质性的特殊乳腺癌亚型，常出现复发和转移，目前对其临床表现有较全面的认识，但病理分型方面是否可以利用基因组技术创建新的系统，进行更为全面的病理分型，从而为找到新的靶向治疗靶点和特异的治疗药物提供方向尚在探索中。因此，我们需要不断地创新，寻找并实施各项研究，深入探讨TNBC的发病机制和临床病理特点，确实改善TNBC患者的预后。参考文献[1] Zhang Q，Zhang Q，Cong H，et al.The ectopic expression of BRCA1 is associated with genesis，progression，and prognosis of breast cancer in young patients[J].Diagn Pathol，2012（7）：181.

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（收稿日期：2015-11-18修回日期：2015-12-29）

（编辑：梁明佩）±s）（收稿日期： 修回日期：） （编辑：）基金项目； ？倓 ？倓 ？倓Power by ？倓YOZOSOFT