王 任

（铁道警察学院公共基础教研部 河南郑州 450053）

癌症转移分子机制概论

王 任

（铁道警察学院公共基础教研部 河南郑州 450053）

癌症造成的死亡90%是由转移引起的，通常人们认为癌症的转移经历上皮-间充质转化（EMT）使其获得干细胞样特性，从而使干细胞概念和EMT联系起来。但是转移灶为什么又经历间充质-上皮转化（MET）过程？MET对转移是必须的吗？在这里，我们阐述两种重要的癌症转移机制：可塑型和基因型。这两种模型能解释临床有关癌症治疗耐药、转移倾向、休眠等问题，为临床攻克癌症提供理论基础。

可塑型 基因型 上皮-间充质转化 间充质-上皮转化

癌症转移是指癌细胞从初始的发病部位通过人体内原发病灶直接蔓延周边组织器官、血液循环、淋巴循环、种植性转移等途径被移动到体内其他器官部位并不断生长发展，癌细胞转移至新的部位后初期一般没有临床症状，不易被检测发现，逐步长成的肿瘤类型一般同初始部位的肿瘤相同，整个过程在医学上定义为转移，是临床上恶性肿瘤的重要特征之一。转移癌的形成和成长是一个多因素的复杂过程，新生癌细胞的活跃性和耐药性更强，老年患者群体常见的临床表现有肺癌脑转移、肺癌骨转移、肺癌肝转移、肺癌肾上腺转移、肺癌心脏转移等。同时癌症转移并不一定都发生在癌症晚期，在中早期都有临床发现，令人防不胜防。探究癌细胞转移的分子机制，可以为临床攻克癌症提供医学理论基础。

1.转移路径

远端转移最重要的步骤是通过血管散播，然后在其他组织和器官形成克隆。众所周知，低分化的癌症恶性程度高，相较于分化程度完全的癌症有更高的浸润和转移能力。而分化程度高的癌症似乎不具有散播的能力，然而它还是实现了转移。目前有两个学说解释癌症的转移方式：可塑性和基因型［1］。

基于临床样本的病理观察和分析，对于可塑性转移最好的解释就是分化程度高的癌细胞通过短暂的EMT-MET过程实现了转移。以可塑性为转移特征的癌症分化比较完全，原位癌组织高度异质性，他们先经过上皮间充质转化而具备了浸润、散播、种植的能力。到达远端组织后，为了形成克隆和大的转移灶，会经历间充质上皮的转换过程。因此，这一类型的最大特点就是高度可塑性，而这一过程很大从程度上受外界环境的诱导和调节，使肿瘤细胞具有了表型上的变化而非基因组水平的改变［2］。

不管原位癌的分化程度怎样，基因型转移灶通常分化程度较低，远端定植的癌细胞不需要再分化或轻微再分化就能形成大的转移灶，癌细胞呈现永久的不可逆的EMT-干细胞样状态。这种状态是自身基因组改变引起的。

2.I型可塑性

2.1分子基础

此类型癌症转移的最重要特征是：EMT的发生是瞬时可逆的，那么它的分子基础是什么让癌细胞具有高的可塑性从而适应不同环境？这一进程是如果控制的？近期的研究结果发现一些microRNAs参与调解EMT过程。比如miR-200家族，能强烈诱导EMT的ZEB家族能抑制miR-200家族的表达，而miR-200家族又能抑制ZEB家族的转录，他们形成ZEB-miR-200反馈环以调节EMT进程。miR-200家族不光直接调节ZEB家族的转录，还能直接调控干性因子和干性相关上皮调节因子BIM-1和 SUZ12的表达。这一发现对临床现象的解释是意义深远的。ZEB1能强烈诱导癌细胞的浸润和转移，在许多癌中都高表达并且跟预后不好相关。更有趣的是，miR-200家族在一些癌中也高表达，比如卵巢癌，子宫内膜癌和前列腺癌，它的表达水平和预后不好也呈正相关。这一矛盾现在有了很好的解释：尽管miR-200家族的下调促进癌细胞的散播，而它的表达能诱导MET的发生，而MET能促进散播的癌细胞从微小的转移灶长成大的转移灶。

除了ZEB家族外，另一个诱导EMT发生的因子是SNAL1，但是它的负调控因子不是miR-200而是miR-34家族，它们形成SNAL-miR-34反馈环，SNAL1抑制miR-34的表达，而miR-34能抑制SNAL1的转录。SNAL1诱导EMT发生，干细胞样特性和耐药。miR-34家族促进MET进程，诱导细胞分化和化疗敏感性。

到目前为止，科学家们在EMT发生的外因和内因方面都有很多的研究，而对调控MET过程的miR-200和miR-34家族的研究甚少。近来，有研究发现p53调节这两个miRNAs家族的表达。众所周知，野生型的p53是一个非常重要的肿瘤抑制因子，那么也就意味着它调节细胞可塑性也必须是野生型的，换言之，拥有突变的p53的癌细胞会更多的处于间充质和干细胞样状态？我们发现结直肠癌患者的mir-34基因失活并且p53突变，很有力的证实了以上假设。然而，我们也发现很多分化完全的上皮样癌症的p53也有突变，这说明p53突变对EMT和干性状态的转变是必要但非充分的条件。

2.2转移灶再分化的必要性

我们之前说过分化完全的癌症发生短暂的EMT-MET是它转移的驱动力。肿瘤的增殖和转移是两个互斥事件，有研究发现在发生EMT的结直肠癌中，Ki67表达量很低，而在分化完全的癌组织部位肿瘤细胞增殖异常活跃，因此癌细胞发生MET是它克服EMT引起的细胞周期停滞所必须的。比如在循环中的肿瘤细胞（CTCs）和散播中的肿瘤细胞（DTCs）细胞周期为G0/G1期，有干细胞样特性，细胞为静息状态。细胞周期停滞的情况在侵袭样的肿瘤细胞中也有发现，对上皮来源的肿瘤细胞加TGF-β（强烈诱导EMT）刺激后，细胞增殖减慢细胞周期停滞，同时ZEB1表达上调。另外有证据显示SNAIL1通过直接抑制cyclin D2的表达阻止细胞周期进程。同时，ZEB2能作用于cyclin D1，诱导RB磷酸化使细胞静止在G1期。综上所述，MET的发生是上皮样癌症摆脱静息的干细胞样状态，在远端转移组织成功定植并形成大的转移灶的关键。

3.II型基因型

此种转移类型的癌症的主要特征是分化程度低，那么它的来源是什么？为什么不需要再分化？有两种可能来解释此类型的转移特性。一、原位癌的起始细胞处于未分化状态，起源于祖细胞或干细胞，称为固有基因型（intrinsic subtype IIa）。二、原位癌的起始细胞高度分化，但随着克隆进化过程中基因组突变使肿瘤细胞获得了间充质—干细胞样的特性，称为诱导基因型（induced subtype IIb）。

3.1 固有基因型（intrinsic subtype IIa）

此种类型的癌症在起始细胞发生突变产生癌症的同时，转移也同时发生。临床上一个强有力的例子就是三阴乳腺癌，它分为化生型和基底样-紧密连接蛋白低表达型，是一种高侵袭性乳腺癌，癌细胞增殖旺盛，对化疗不敏感，复发几率极高。通过基因分析发现，它内部有强烈驱动EMT发生的基因表达，如SLUG，ZEB1，CD133和BMI1，而EMT的负调控因子miR-200低表达，大量的癌细胞表达乳腺癌干细胞标志物CD44+CD24low。不同亚型的三阴乳腺癌来源肯定不同，但究竟哪个阶段的祖细胞或干细胞发生突变导致不同亚型的三阴乳腺癌的发生目前尚不明确［3］。

3.2 诱导基因型（induced subtype IIb）

此种类型多发生于一些分化完全的癌症，在放化疗作用下，某些癌细胞在基因组水平发生突变，使它后天获得了分化程度低、耐药、高转移的特性。以乳腺癌为例，临床上发现乳腺癌病人经过一段时间（通常三个月）治疗后，一旦复发，复发灶癌细胞就表现为EMT、干细胞样（CD44+CD24low）、耐药和高侵袭的特性。可见放化疗促使了诱导型癌细胞的产生，它的特征跟固有基因型极为类似。那么由此产生一个问题，为什么诱导型的癌细胞不再次通过MET回到分化状态而是维持间充质样进而发展成大的转移灶呢？一个合理的解释是，癌细胞的基因组突变使它既获得了重要的间充质—干细胞样的特性（耐药和自我更新），同时又维持了快速增殖的能力。从这个层面上讲，再分化就不可能和没必要了。

结语

两个学说对于癌症转移机制的分析只是理想化的模型，事实上，在临床上对于具体病例不能完全套用某个模型来解释，往往是交错存在只是某种机制占主导地位。但是对转移机制的梳理又是迫切和必要的，他能帮助我们理清思路，及时更正治疗策略。对于基础研究而言，有突破性的假说帮助我们指明科研方向，方便对分子机制进行更深入的研究。

［1］伊日贵.肿瘤侵袭转移机制研究进展［J］.中华实用诊断与治疗杂志. 2014（10）

［2］陈祖兵.肝细胞癌遗传特性的研究现况［J］.实用医学杂志.2001（09）

［3］孙意.肝细胞癌发生的分子机理［J］.国外医学（生理、病理科学与临床分册）.2001（02）

Brief Review of Tumor Metastasis

plasticity type genetic typeEMT；MET；

Metastasis is the leading cause of tumor related death.Mostly，people think that tumor metastasis undergo an epithelial-mesenchymal transition（EMT）to get stem cell-like phenotype.However，why subsequent metastases undergo mesenchymal-epithelial transition（MET）process？Is MET essential to metastasis？Here，we briefly review two principle types of metastatic progression：plasticity type and genetic type，which are account for chemoresistance，metastatic tropism and dormancy，and imply perspectives on treatment strategies against tumor metastasis.