李晓峰 李淑艳 王君影 王曙红 张泉



·临床研究·

鼻咽癌放射治疗引起眼角膜内皮细胞面积变异△

李晓峰 李淑艳 王君影 王曙红 张泉

目的 探讨鼻咽癌患者实施放射治疗与角膜内皮细胞面积变异的关系。方法 回顾分析2007年1月～2009年12月间就诊于我院行放射治疗的103例鼻咽癌患者的临床资料。根据接受放射剂量的不同分成4组(A组：≤30 Gy；B组：31～50 Gy；C组：51～70 Gy；D组：>70 Gy)。分别记录每组治疗前，治疗后1 d、1周、1个月、6个月、1年、2年的角膜内皮细胞面积变异系数，通过分析放射治疗前后角膜内皮细胞面积变异来评估放射剂量对角膜内皮细胞的影响。结果 患者的年龄差异无统计学意义(P>0.05)。当放射剂量≤50 Gy(A组和B组)时，角膜内皮细胞变异系数增大不明显，随访中观察能恢复到治疗前水平；当放射剂量>50 Gy(C组和D组)时，角膜内皮细胞变异系数明显增大，且不能恢复到治疗前水平。结论 鼻咽癌患者放射治疗后角膜内皮细胞变异系数的变化与年龄无明显关系。角膜内皮细胞面积的变异与放射剂量有关，当放射剂量达到阈值后，角膜内皮细胞面积将发生严重变异，甚至导致严重的角膜病变。(中国眼耳鼻喉科杂志，2015，15：327-330)

鼻咽癌；放射治疗；角膜内皮细胞；角膜内皮细胞面积变异系数

鼻咽癌是耳鼻喉科最常见的恶性肿瘤，放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法[1]，放射性角膜病变是鼻咽癌放疗中常见的并发症，严重影响患者的视功能及生活质量[2-3]，而目前针对放射性角膜病变缺少客观性的研究。本研究通过观察放射治疗前后角膜内皮细胞面积变异，分析放射剂量与角膜内皮细胞面积变异系数的关系，以及随访过程中角膜内皮细胞变异的变化和转归情况，从而为临床预防和治疗放射性角膜病变提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料 选择2007年1月～2009年12月就诊于我院的鼻咽癌患者，选择患者的条件：①全身无与眼部有关的系统性疾病，角膜正常，肿瘤未侵害眼球及三叉神经[4]；②照射野包括整个眼眶，均行眼部及泪道铅块保护[5-6]，无同步化疗[7]；③治疗期间无角膜穿孔，放疗后生存年限>2年。共有103例，其中男性72例、女性31例，平均53岁。根据放射治疗整个疗程总剂量将患者分为A、B、C、D 4组，A组：≤30 Gy；B组：31～50 Gy；C组：51～70 Gy；D组：>70 Gy。

1.2 方法 所有患者放射治疗前行角膜内皮细胞镜检查(EM-3000，TOMEY CORPORATION)。于放疗科行规范外放射治疗(放射源：60Co外照射和ONCOR直线加速器)，并且在整个疗程结束后1 d、1周、1个月、6个月、1年、2年分别行角膜内皮细胞镜检查，详细记录放射治疗前后角膜内皮细胞面积变异系数。

2 结果

4组病例的病例数、年龄及治疗前后和随访过程中的角膜内皮细胞面积变异系数情况总结于表1，患者的年龄因素与角膜内皮细胞面积变异系数的变化无明显关系，差异无统计学意义(F=1.86，P=0.142 0)。A组病例放射治疗后角膜内皮细胞面积变异系数变化不明显(F=0.17，P=0.984 7)；B组患者放射治疗后1周内角膜内皮细胞面积变异系数稍增大，随访1个月时基本恢复到治疗前水平；C组放射治疗后角膜内皮细胞面积变异系数明显增大，1个月后变异趋于稳定，6个月后角膜内皮细胞面积变异系数逐渐减小，但随访2年仍未恢复到治疗前水平，据统计7例(12.5%)患者最终发生角膜内皮失代偿(C组病例放射治疗前后角膜内皮细胞变化见图1)；D组患者放射治疗后角膜内皮细胞面积变异系数显著增大，并于随访过程中持续增大，随访2年后2例(18.2%)患者角膜内皮细胞面积变异稳定，但仍不能恢复到治疗前水平，9例(81.8%)患者最终发生角膜内皮失代偿(D组病例放射治疗前后角膜内皮细胞变化见图2)。可见，当放射剂量≤50 Gy(A组和B组)，角膜内皮细胞面积变异不明显，随访中观察能恢复到治疗前水平。当放射剂量>50 Gy(C组和D组)，角膜内皮细胞面积变异明显，且不能恢复到治疗前水平，部分患者最终导致角膜内皮失代偿。

放射治疗后角膜内皮细胞面积变异系数采用单因素方差分析，统计结果见表2。结合统计结果发现，放射治疗后A组与B组差异无统计学意义(P>0.05)，B组与C组差异有统计学意义，C组与D组差异有统计学意义，B组与D组差异有统计学意义(P<0.05)。可见当放射剂量≤50 Gy时，角膜内皮细胞面积放射治疗前后变异不明显；当放射剂量>50 Gy时，放射治疗后角膜内皮细胞面积变异系数增加，而且变异系数与放射剂量呈正相关，放射剂量越大，变异系数越大。

表1 各组年龄和放疗前后角膜内皮细胞面积变异系数变化情况

表2 各组放射治疗后角膜内皮细胞面积变异系数两两比较的Q值

注：a示P<0.05

图1. C组病例放射治疗前后角膜内皮细胞变化(×50)

图2. D组病例放射治疗前后角膜内皮细胞变化(×50)

3 讨论

角膜内皮细胞层是由位于角膜最后面的单层六边形细胞镶嵌而成，主要靠缝隙连接，其屏障功能和生物泵功能对角膜的透明性有着关键的作用。因此，解剖形态完整和生理功能正常的角膜内皮层则是保持角膜透明的关键。低氧、外伤、疾病或眼内手术等物理和化学因素极易损害角膜内皮细胞，导致角膜内皮细胞气泡形成、细胞大小不一致、形态不一致、细胞内和细胞间异常结构出现以及数量缺失。由于角膜内皮细胞损伤后不能再生，主要靠邻近细胞的伸展、扩大与移行来完成修复工作。因而角膜内皮细胞受损伤后，不仅细胞数量减少，而且形态变异、面积增大的现象也将增多，致使正常六边形内皮细胞所占百分比下降。六边形镶嵌模式是几何学和热力学上最稳定的模式，角膜正常六边形内皮细胞数目减少意味着角膜内皮细胞的功能减退。角膜内皮细胞面积变异系数(平均内皮细胞面积的标准差/平均内皮细胞面积)直接反映内皮细胞大小不均的程度，预示角膜功能储备状况，是表示角膜内皮细胞稳定与否的敏感指标，正常情况下此值应<0.3，平均约为0.25[8]。

在常规放疗中角膜对放射剂量的最大耐受量是6 000 cGy[9]，放射性角膜病变是鼻咽癌放疗的严重并发症之一，放射治疗导致角膜内皮细胞损伤。以往的报道[10-11]显示，放射性角膜病变的放射剂量阈值范围为45～60 Gy，和我们的发现基本一致。放射线损伤角膜内皮细胞可能机制是：放射线对角膜直接的辐射损伤及炎性反应，破坏了角膜屏障功能和泵功能，导致内皮细胞数量丢失和形态异常；放射线导致小梁网功能受损，减慢房水循环，影响角膜内皮营养，导致角膜内皮受损；放射线损伤角膜神经，角膜感觉减退，营养供应不充足，自我修复速度降低[12-14]。

本研究表明，当放射剂量≤50 Gy(A组和B组)，角膜内皮细胞面积变异不明显，随访中观察能恢复到治疗前状态。当放射剂量>70 Gy(D组)，角膜内皮细胞面积变异系数明显增大，2年随访中观察仍不能恢复到治疗前状态，最终81.8%病例导致严重的角膜病变。当放射剂量为51～70时，角膜内皮细胞面积变异系数均增大，治疗后1～3个月增大程度趋于稳定，到6个月时开始逐渐减小，而18.2%的病例变异明显，最终导致角膜内皮失代偿。由此可见，放射剂量与角膜内皮细胞面积变异关系密切，放射剂量越小，角膜内皮细胞面积变异程度越小，角膜内皮细胞自我修复时间越快，恢复概率越大；反之，放射剂量越大，角膜内皮细胞面积严重变异，角膜内皮细胞自我修复时间延长，甚至发生角膜内皮失代偿，严重影响患者的视功能及生活质量。

本研究显示放射治疗引起的角膜内皮细胞面积变异与年龄因素无明显关系，主要与放射剂量有关[15]，而角膜内皮细胞数量的减少也与放射剂量有关[16]。放射性损伤导致角膜内皮细胞数量及形态变异，角膜接受辐射量越低，视功能损伤越小。当放射剂量达到阈值时则可能导致角膜不可逆性损害[17]。我们要提高患者的生存质量，但首要保证鼻咽癌患者的生存率，因此标准的放射治疗方案不能轻易改变，在放疗过程中适当给予眼球保护[18-19]，尽可能降低角膜辐射量，而且在治疗过程及随访中应积极给予促进角膜内皮细胞修复治疗，尽可能减少鼻咽癌放射治疗的角膜并发症。

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(本文编辑 诸静英)

Nasopharyngeal carcinoma radiotherapy induced corneal endothelial cell size variation

LI Xiao-feng, LI Shu-yan, WANG Jun-ying, WANG Shu-hong, ZHANG Quan.

Department of Ophthalmology, Huai′an First People′s Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 223300,China

LI Xiao-feng, Email：13651548850@163.com

Objective To investigate the impact of radiotherapy on the variation coefficient of corneal endothelial cell area in nasopharyngeal carcinoma patients and to explore the dose-effect relationship between them. Methods A retrospective study was done for 103 patients who received radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. The patients were divided into four groups according to different radiation doses. The corneal endothelial coefficients of variation were recorded for each group at before pre-treatment and 1 day, 1 week, 1 month, 6 months, 1 year, 2 years after the treatment. The effect of radiation dose on corneal endothelial cells was assessed through analyzing the changes of corneal endothelial cells coefficient of variation before and after the treatment. Results The difference of age was not statistically significant (P>0.05). When the radiation dose was less than or equal to 50 Gy (group A and group B), the corneal endothelial cells coefficient of variation slightly increased, which could be recovered to the pre-treatment level during follow-up. When the radiation dose was more than 50 Gy (group C and group D), the corneal endothelial cells was significantly increased which could not be recovered to the pre-treatment level during follow-up. Conclusions Changes in variation coefficient of corneal endothelial cell area of patients who have received radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma have no significant relationship with age. Variation of corneal endothelial cell area was related to radiation dose. When the dose reaches the threshold, corneal endothelial cell area will vary, and even lead to serious corneal disease. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2015,15:327-330)

Nasopharyngeal carcinoma; Radiotherapy; Corneal endothelial cells; Variation coefficient of corneal endothelial cell area

南京医科大学科技发展基金(2013NJMU224)

南京医科大学附属淮安第一医院眼科 南京 223300

李晓峰(Email：13651548850@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.05.007

2014-08-08)