张玉梅

（云南省昆明市第一人民医院，云南昆明650011）

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氨氯地平对贝那普利及其代谢物药动学的影响探讨

张玉梅

（云南省昆明市第一人民医院，云南昆明650011）

目的 探析氨氯地平对贝那普利的药动学参数以及贝那普利代谢物的药动学参数所造成的影响。方法 选择自愿参与此次研究的13名健康男性作为对象进行研究分析，采用两制剂以及两周期的交叉试验方法，以13例男性自身作为对照，交叉服用贝那普利或者复方盐酸贝那普利。观察受试者体内贝那普利的药动学参数以及贝那普利代谢物的药动学参数的变化情况。结果 受试者口服复方制剂与单方制剂后，其体内贝那普利的药动学参数（血药浓度峰值Cmax、达峰时间Tmax、0-10小时血药浓度-时间曲线下面积AUC0-10h）以及贝那普利代谢物的药动学参数均没有发生明显变化，对比无统计学意义（P＞0.05）。此外，受试者口服药物后，呼吸、血压、心率、体格检查、心电图、生化指标以及血尿常规检查的结果均处于正常范围内，也未出现任何不良反应。结论 氨氯地平不会对贝那普利及其代谢物的药动学产生显著影响，因此高血压患者联合氨氯地平以及贝那普利这两种药物进行治疗具有较高安全性，不会引发不良反应的出现。

氨氯地平；贝那普利；代谢物；药动学；降压

苯磺酸氨氯地平和贝那普利均具有降压作用，临床上为了提高疗效并切实降低心血管事件的发生率，减轻靶器官受到的损伤，常采用血管紧张素转换酶抑制剂联合钙拮抗剂的方法对高血压进行治疗。考虑到药物之间的相互作用可能会致使药物本身及其代谢物的药动学受到影响，产生不良反应，本文选择自愿参与此次研究的13名生化指标、血尿常规、心电图以及胸片检查结果均正常的健康男性作为对象进行研究分析，来探析氨氯地平对贝那普利的药动学参数以及贝那普利代谢物的药动学参数所造成的影响，现将详细情况整理报告如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择自愿参与此次研究的13名生化指标、血尿常规、心电图以及胸片检查结果均正常的健康男性作为对象进行研究分析，同时排除了曾经有过心、肝、肾、等重要脏器疾病、代谢异常、消化道、血液、神经系统以及呼吸系统等系统性疾病史的病例。年龄在25岁到35岁之间，平均年龄为（28.7±3.4）岁。参与实验前对可能使用到的药物进行过敏测试，结果显示纳入研究的对象均不存在药物依赖以及药物过敏问题，并且开展研究的前半个月时间内，所有纳入研究的人员不可服用任何药物。

1.2 所用药品、仪器与试剂

所使用贝那普利片（10毫克）以及复方贝那普利片（含有10毫克盐酸贝那普利以及5毫克苯磺酸氨氯地平）均为成都地奥制药集团有限公司所生产，生产批号为050101。盐酸贝那普利对照品（生产批号为030601）以及贝那普利拉对照品也为成都地奥制药集团有限公司所生产，药品的纯度为分别为99.5%和99%。喹那普利为哈药集团制药总厂所生产，批号为A02051067。另外以天津市塘沽化学试剂厂所生产的碳酸钠以及盐酸作为分析纯，以美国Fisher公司所生产的冰醋酸、甲酸、异丙醇以及乙酸乙酯作为色谱纯。

所使用质谱分析设备为美国安捷伦公司生产的Agilnet1100高效液相色谱仪以及美国应用生物系统公司所生产的API4000质谱仪。

1.3 研究方法

采用两制剂以及两周期的交叉试验方法，以13例男性自身作为对照，交叉服用贝那普利或者复方盐酸贝那普利，以12天作为试验的清洗期。受试者首先需要禁食，12小时之后以200毫升的温水送服规定试剂，服用后的饮食完全按照所涉及的食谱进食，研究期间受试者需要禁食含有咖啡因的饮料以及烟酒，也不可剧烈运动或者是长期卧床。

于服药前、服药后10分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、5小时以及10小时取10毫升患者的肘正中静脉血并将其置于含肝素的离心试管内进行分离，之后放置在零下70摄氏度的冰箱内备用。

将0.5毫升的血浆样品加入到0.2毫升浓度为0.5摩尔/升的酸化血浆中，充分混合后加入2毫升提取剂进行提取，提取剂中含有20ng/L的内标喹那普利，乙酸乙醋和异丙醇含量的比值为9∶1。涡流混合3分钟后在3000转/分钟的速度下离心10分钟，将上层有机相取出，残余物则溶于0.3毫升的流动相中，取30uL进行分析。

1.4 观察项目和指标

（1）观察比较口服复方制剂与单方制剂后贝那普利药动学参数，包括消除时间（Kc）、生物半衰期（T1/2)、达峰时间（Tmax）、血药浓度峰值（Cmax）、0-10小时血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-10h）、体内总清除率和生物利用度比值（Cl/F）、0-10小时平均滞留时间（MRT0-10h）。

（2）比较口服复方制剂与单方制剂贝那普利的代谢物药动学参数，包括达峰时间（Tmax）、血药浓度峰值（Cmax）、0-10小时血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-10h）。

1.5 统计学方法

将以上研究数据汇总并整理，使用美国Pharsight公司生产的4.1版WinNonLin药动学软件对药动学参数进行计算，使用SPSS15.0统计学软件分析与处理研究数据，对药物动力学参数进行多因素的方差分析。计量资料采用均数±标准差（±s）的形式表示，进行t检验，P＜0.05时代表氨氯地平未对贝那普利的代谢物药动学产生显著影响。

2 结 果

2.1 口服复方制剂与单方制剂后贝那普利药动学参数的计算结果

受试者口服复方制剂与单方制剂后，其体内贝那普利各项药动学参数没有发生明显变化，对比无统计学意义（P＞0.05），详细信息见下表1：

2.2 口服复方制剂与单方制剂后贝那普利代谢物药动学参数的计算结果

受试者口服复方制剂与单方制剂后，其体内贝那普利代谢物的药动学参数也没有发生明显变化，对比无统计学意义（P＞0.05），详细信息见下表2：

表1 口服复方制剂与单方制剂后贝那普利药动学参数的比较(±s)

表1 口服复方制剂与单方制剂后贝那普利药动学参数的比较(±s)

组别单方组复方组例数13 13 t P Kc/h-10.66±0.33 0.67±0.24 0.157＞0.05 MRT0-10h/h 1.10±0.30 1.12±0.21 0.182＞0.05 T1/2/h 1.5±1.00 1.3±0.60 0.274＞0.05 Tmax/h 0.47±0.15 0.52±0.16 0.288＞0.05 Cmax/ug·L-1154.0±67.8 150.5±68.2 0.147＞0.05 AUC0-10h/ug·h·L-1132.4±59.3 137.4±90.4 0.511＞0.05 Cl/F/L·h-10.09±0.04 0.08±0.01 0.079＞0.05

表2 口服复方制剂与单方制剂贝那普利的代谢物药动学参数的比较(±s)

表2 口服复方制剂与单方制剂贝那普利的代谢物药动学参数的比较(±s)

组别单方组复方组例数13 13 t P Tmax/h 1.61±0.52 1.83±0.87 2.410＞0.05 Cmax/ug·L-1119.21±50.60 136.27±74.32 2.579＞0.05 AUC0-10h/ug·h·L-1515.11±120.33 541.02±131.74 3.704＞0.05

2.3 不良反应的发生情况

受试者口服两种药物后，呼吸、血压、心率、体格检查、心电图、生化指标以及血尿常规检查的结果均处于正常范围内，并且未出现任何不良反应。

3 讨论

苯磺酸氨氯地平是第2代双氢吡啶类钙拮抗药，具有舒张血管、降低血压以及增加冠脉血流量的作用[1]，临床上常将其作为治疗高血压和心绞痛的药物。盐酸贝那普利在机体肝内会水解成贝那普利拉[2]，其是一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，可以有效降低血管阻力并减少醛固酮的分泌量，提高血清肾素的活性，其主要通过抑制缓激肽的降解来发挥降低血管阻力的作用，进而发挥降压作用[2-4]。

本次研究中，单方组以及复方组所测量得到的Tmax、Cmax以及AUC0-10h等药动学指标均不存在明显差异，说明受试者同时服用这两种药物之后，药物的吸收程度、吸收速度以及消除速率均未受到影响，即是说，氨氯地平不会对贝那普利药物的分步、吸收以及消除产生影响，联合氨氯地平以及贝那普利治疗高血压的治疗安全性有较大保障。推测原因在于人体主要是通过肠道吸收贝那普利，然后在肝脏的代谢作用下将其转化成贝那普利拉，因此代谢产物的药动学具有一定的稳定性[5-7]。

综上所述，氨氯地平不会对贝那普利及其代谢物的药动学产生显著影响，因此高血压患者联合氨氯地平以及贝那普利这两种药物进行治疗具有较高安全性，不会引发不良反应的出现。

［1］ 朱荣华,李焕德,阳剑等.超液相色谱-串联质谱法研究氨氯地平贝那普利胶囊中贝那普利及其活性代谢物贝那普利拉的人体药动学[J].中国医院药学杂志,2012,18（10）:1437-1442.

［2］ 阳剑.氨氯地平贝那普利胶囊在中国健康受试者体内的药动学研究[D].中南大学,2011.

［3］ 陈克广.乐—卡地平与贝那普利体内外相互作用研究[D].山东大学,2012.

［4］ 卢姗.人血浆中福多司坦、依那普利及其代谢物的测定和药动学研究[D].沈阳药科大学,2009.

［5］ 韩俊,雷小光,孟丽丽等.复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利片人体药动学研究[J].中国现代应用药学,2010,03（05）:243-247.

［6］ 黄飞凤,鲍骏,雷小光等.复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利片在健康志愿者的生物等效性 [J].中国医院药学杂志,2010,04（15）:286-291.

［7］ 司道远.氨氯地平及左旋氨氯地平对高血压内皮功能影响的实验研究[D].吉林大学,2013.

张玉梅，1963年生，女，汉族，贵州遵义人，本科学历，主管药师，主要从事药学方面工作。