张晓丽，叶 虹，朱子微，宓寅筱，刘晓云，陈 莉

(正大青春宝药业有限公司，杭州 310023)



西他沙星片处方筛选与制备工艺

张晓丽，叶 虹，朱子微，宓寅筱，刘晓云，陈 莉

(正大青春宝药业有限公司，杭州 310023)

目的：制备西他沙星片。方法：用正交试验设计方法，以压片颗粒的流动性、片剂的硬度、溶出度为考查指标，选择适宜的填充剂、崩解剂、黏合剂、填充剂比例。结果：根据最终选定的处方制备的西他沙星片与日本原研品比较，在四种不同介质中的溶出曲线f2值可以达到90左右。结论：该西他沙星片处方工艺简单，溶出好，可控性好，适合大规模生产。

西他沙星片，处方，制备工艺，溶出度

西他沙星(sitafloxacin hydrate)是日本第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其3/2水合物。口服片剂和细粒剂已于2008年6月在日本首次上市[1]。体外抗菌活性研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。尽管该化合物本身并没有抗真菌活性，但可以增强现有抗真菌药物的活性，因此在治疗真菌感染方面也有潜力[2，3]。该药口服吸收好, 生物利用度大于70%, 组织分布广, 在中枢系统外多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度, 有望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。由于国内目前尚无生产上市该品种，本文在研制开发阶段对处方与工艺进行研究，以期开发出与原研制剂在体外溶出方面更为接近的样品。

1 仪器与试药

粉体综合特性测试仪JL-A3型(成都精新粉体测试设备有限公司)；片剂硬度仪YD-35型(天津市天大天发科技发展有限公司)；溶出试验仪RCZ-8M型(天津市天大天发科技发展有限公司)。西他沙星[高瑞耀业(北京)科技有限公司，批号130820-1]；微晶纤维素(上海市农工商长征医药有限公司，批号C1212037)；甘露醇(广西南宁化学制药有限责任公司，批号F282A)；交联羧甲基纤维素钠(FMC Biopolymer，批号TN13826416)；聚维酮K30(上海医药进出口公司，批号052311934)；硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司，批号20130102)；欧巴代295F680010(上海卡乐康包衣技术有限公司，批号SH561205)；西他沙星对照品[高瑞耀业(北京)科技有限公司，批号090804，含量：99.93%]；西他沙星片日本上市品(日本第一制药三共株式会社，批号ZAD0001)。

2 处方筛选与制备工艺

2.1 处方筛选 以西他沙星片的溶出度、片子的硬度以及压片颗粒的流动性为基础进行处方筛选，考虑到西他沙星在水中的溶解性差，将西他沙星微粉化处理，根据初步实验结果，先固定主药的处方用量为25 g(500片)，硬脂酸镁的处方用量为干颗粒总重量的1%，而对乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉等填充剂，交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等崩解剂，HPMC水溶液、PVP K30水溶液、淀粉浆等黏合剂，及两种填充剂的比例这四个因素进行了3个水平的正交试验设计，见表1-表3。因素A、B、C、D分别代表填充剂、崩解剂、黏合剂的种类以及两种填充剂比例。

表1 正交试验因素与水平

表2 处方筛选正交试验计算表

表3 正交试验方差分析表

从表3可以看出四个因素对溶出度影响的程度，因素B的影响最明显，依次为因素C、D、A，根据表2将各因素选在最优水平上，因此，最优处方为A2B2C1D2。

2.2 制备工艺 以最优处方为基础，按如下工艺进行制备(批号140728-3)：①原辅物料的预处理：将西他沙星进行微粉化处理，甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别按规定目数过筛。②黏合剂的配制：制备3%的聚维酮K30 水溶液。③预混：称取处方量的西他沙星、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀。④制湿颗粒：将黏合剂加入混合均匀的原辅物料中制粒。⑤干燥：50～55 ℃。⑥整粒:过24目筛。⑦总混：干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀。⑧压片：直径8 mm浅弧冲压片。⑨包衣：白色胃溶型材料进行薄膜包衣。根据以上处方与工艺制得的压片颗粒的休止角经测定为27.73°，所得的包衣片硬度为6.36 kg，体现出干颗粒良好的流动性与包衣片合适的硬度。

2.3 自制品溶出曲线的考查 经过崩解剂、黏合剂、填充剂用量的筛选，获得的处方所制得的片剂在0.1 mol/L盐酸的溶出条件下[4]30 min时的溶出度与原研品一致。现对本处方在四种溶出条件下的溶出曲线进行考查，并与原研品进行比较(见表4)。由溶出曲线(图1-图4)可知，该处方于水、pH 6.8磷酸盐缓冲液、pH 4.5醋酸盐缓冲液和0.1 mol/L盐酸中的溶出曲线均与原研品相似。

表4 自制品溶出曲线数据

图1 自制品在0.1 mol/L盐酸中溶出曲线与原研品的比较

图2 自制品在pH 4.5醋酸盐缓冲液中溶出曲线与原研品比较

图3 自制品在pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线与原研品比较

图4 自制品在水中溶出曲线与原研品比较

3 讨论

研究表明，将西他沙星原料药进行微粉化处理可以使制剂的溶出度有很大提高，根据颗粒性状及溶出度考查结果，通过正交实验进行处方筛选，得到最优的处方，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，黏合剂为3%聚维酮K30水溶液，填充剂及其比例为甘露醇用量约占片芯重的60%，微晶纤维素用量占片芯重的6%。

通过自制样品与原研品溶出曲线对比考查，f2值均可以达到90左右，体现两者体外溶出行为一致。研究表明，按照本实验设计的西他沙星片处方所制得的片剂与原研品体外溶出十分接近，而且处方与工艺都很简单，适合工业化大规模生产。

1 刘鑫荣.用于细菌性感染疾病的西他沙星[J].国外医药抗生素分册, 2012，33(2)：70-75,86

2 李雪，游雪甫，杨信怡.西他沙星药理研究与临床应用新进展[J].中国抗生素杂志，2013,38(12):893-900

3 郭强，冯连顺.喹诺酮对专性厌氧菌的体内外活性[J].国外医药抗生素分册，2010，31(1):7-12

4 吴友良.西他沙星片溶出度测定[J].中国药房,2009,20(13):1023-1024

Sitafloxacin tablets prescription screening and preparation process

Zhang Xiaoli，Ye Hong，Zhu Ziwei，Mi Yinxiao，Liu Xiaoyun，Chen Li

(Chiatai Qingchunbao Pharmaceutical Co.Ltd,Hangzhou 310023)

Objective： To prepare the sitafloxacin tablets．Methods： Orthogonal method was performed in order to choose suitable lubricant、diluent、binder and the proportion of diluent by using hardness、solubility and mobility as indexes．Results： Comparing the Japanese original products, f2values of dissolution curve in four different dissolution medium are all about 90.Conclusion： The prescription and process of sitafloxacin tablets are simple，easily dissolved and controllable，suitable for mass production．

sitafloxacin tablets, prescription, preparation process，dissolution

2015-02-03

TQ463

A

1006-5687(2015)03-0022-03