陈作观 刁永鹏 闫 盛 叶子兴综述 李拥军审校

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血管外科，北京 100730）

•综述•

RAAS系统在评估肾动脉狭窄再开通术后疗效的运用展望

陈作观 刁永鹏 闫 盛 叶子兴综述 李拥军*审校

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血管外科，北京 100730）

肾动脉狭窄与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）有一定的相关性，且肾素活性变化明显的患者行肾动脉狭窄再开通术后的疗效较佳，尤其是狭窄侧肾静脉肾素浓度/非狭窄侧肾素浓度（RVRR）≥1.5。通过RAAS系统预测肾动脉狭窄再开通术后的疗效有一定的临床价值，但目前相关的文献报道不多，尚有一些问题有待更多研究的论证。收集近几十年国内外发表的关于RAAS系统与肾动脉狭窄或狭窄再开通的相关文献进行综述，对肾动脉狭窄再开通术后疗效评估的预测价值。

RAAS；肾动脉狭窄； 血管再通； 肾素； 腔内治疗

肾动脉狭窄（RAS）是指肾脏动脉主干或主要分支的血管内径狭窄，即肾动脉狭窄（%）=100×[ 1-（狭窄管腔直径/正常血管直径）]，当狭窄程度≥60%，考虑可能引起肾内血流动力学的改变[1]。目前动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（ARAS）是国内外最常见的病变类型，约占70%以上，大动脉炎、纤维性肌发育不良等病因相对较少。近年来，多项[2-3]关于ARAS药物治疗与介入治疗比较的随机对照研究结果显示，两组患者在主要指标（肾功能、高血压）及次要指标（心血管事件）等方面并无明显差异，而纳入8项随机对照临床试验（RCT）研究[4]的Meta分析结果也没有统计学意义。因此关于肾动脉狭窄再开通治疗仍然是国际上探讨的热点、难点问题。早在2004年Textor SC[5]等对ARAS血管再开通术后疗效的分析显示，获益患者占25%～30%，病情恶化患者占19%～25%，其余患者无明显临床疗效。不同人群疗效的差异说明了肾动脉狭窄后病理生理变化的复杂性，及影响肾血管性高血压因素的多样性，目前对于其确切的调节机制尚不清楚。但随着过去几十年人们对肾脏内分泌功能的深入了解，逐步肯定了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在肾血管性高血压中调节的重要作用[6]。因此本文就RAAS与肾动脉狭窄再开通治疗的关系展开综述，为肾动脉狭窄再开通治疗的预后评估提供新的思路。希望能找到肾动脉狭窄再开通术后疗效评估的预测指标，让真正能从肾动脉狭窄开通获益的群体及时接受开通治疗，同时避免不必要的开通手术。

1 RAAS系统与肾动脉狭窄

1.1 关于RAAS系统的认识

1898年Tigertedt和Bergman等[7]学者在实验研究中第一次提出肾素的概念，并认为该物质有系统性升血压的作用。1934年Harry Goldblatt等[8]在一系列关于肾动脉狭窄对血压影响的动脉模型中证实了这种升血压物质的存在，并且认为该物质是在肾脏内分泌进入血液后引起的血管收缩反应。1939年Braun-Menendez和Irvine Page等[9-10]首次成功分离出了肾素，并进一步认识到肾素本身并没有明显的血管收缩作用，而是作为蛋白酶使血浆中的缩氨酸转变成缩血管物质，这类物质被命名为血管紧张素。直到1973年Laragh等第一次在人体的研究中证实了RAAS系统激活可导致血压升高。1976年Skeggs等[11]首次阐明了肾素-血管紧张素的内分泌链条的关系，并认为血管紧张素II（Ang II）是引起肾动脉狭窄性高血压的主要原因。但随着研究的不断深入，Ang II作为一种循环激素已无法解释全部肾动脉狭窄的病理生理作用，近年又有新的RAAS成分被逐渐发现，如Ang（1-7），且 RAAS的概

念也被进一步的拓展开来，逐步从经典的线性级联反应转变为一个多调节、多受体、多功能的级联反应[12]。由于肾素是RAAS系统中的关键环节，因此本文旨在探讨肾素的变化对于评估肾动脉狭窄再开通术后疗效的意义。

1.2 RAAS激活的经典动物实验模型

为了理解肾动脉狭窄对高血压的病理生理机制，Gavras H等[13]设计了两种肾血管性高血压的动物模型，即单肾-单狭窄模型、双肾-单狭窄模型。这两组动物实验模型的研究结果显示后者血浆中肾素升高水平明显高于前者，这种差异的存在可以帮助人们理解单、双侧肾动脉狭窄病理生理之间的不同。双侧肾动脉狭窄等同于单肾-单狭窄模型，RAAS系统激活后，由醛固酮介导的水钠潴留将反馈性抑制RAAS系统，因此RAAS系统激活的并不十分强烈，肾素增加的水平愈加不明显。而双肾-单肾动脉狭窄的患者就如同双肾-单狭窄模型，RAAS系统激活引发血压升高，健侧肾脏通过压力-利尿作用增加钠排出量，因此机体将进一步激活RAAS系统以增加醛固酮保钠储水的作用，肾素水平升高愈加显著。

这两个经典的动物模型明确RAAS与肾动脉狭窄的相关性，尤其是双肾-单狭窄模型的病理变化对指导临床研究的意义更大。在此基础上人们还开展了更多的相关动物实验研究，并试图通过数据来明确血浆肾素活性（PRA）与RAS之间的关系。

1.3 PRA与肾动脉狭窄及再开通术

1979年Imanishi等[14]在狗模型的研究中显示，肾动脉狭窄达70%时开始出现PRA的升高，2010年Rognant[15]等也在动物实验研究得到了类似的结论。为了提高PRA测定结果的可靠性，40年前人们就尝试了不同PRA测定的方法，包括外周血PRA、肾静脉PRA、下腔静脉PRA以及狭窄侧肾静脉肾素浓度/非狭窄侧肾素浓度（RVRR）比值法等。有研究报道[16]显示，通过测定外周血PRA来评估肾动脉狭窄的敏感性为39%，特异性为96%，阳性预测值为81%，阴性预测值为79%。另外研究结果[17]显示，通过测定肾静脉PRA评估肾动脉狭窄的敏感性为44%，特异性为60%。也有文献[18]认为通过比值法评估肾动脉狭窄的意义较大，即RVRR≥1.5时考虑肾动脉明显狭窄。上述几种PRA测定方法对于预测肾动脉狭窄的敏感性及特异性并不十分理想，但是鉴于肾素分泌在肾动脉狭窄患者中的变化及其对血压的影响，有学者认为肾静脉肾素水平的测定将有助于预测肾动脉支架植入术后血压控制，因此早期人们在临床患者中做了相关研究。

2 国内外早期临床研究结果

目前国内外关于PRA与肾动脉狭窄再开通术后疗效关系的研究主要来源于早期的文献报道，简要汇总如下：

2.1 国内研究报道

1981年郑德裕等[19]在国内首先介绍以双侧肾静脉肾素活性测定用于评估支架术后血压和肾功能改善进行预测的方法，并于1993年首次通过对92例患者研究中证实了该方法有一定的临床指导意义。2005年张奇等[20]对50例单肾动脉狭窄患者的研究，根据术前 RVRR水平分为RVRR≥1.5组（14例）和RVRR<1.5组（36例）。结果显示患侧肾静脉肾素浓度高于对侧，且多因素分析显示高血压治愈和术前RARR≥1.5呈显著相关。同样2006年冯颖青等[21]对60例患者的研究，RVRR≥1.5组（37例）。结果显示肾动脉介入术后， RVRR≥1.5组患侧肾静脉肾素浓度明显下降，并低于RVRR<1.5组，分别为（19.2±2.15） nmol/（L·h）和（2.42±0.56）nmol/（L·h），且肾静脉肾素浓度与血压改善有效率呈正相关。此后2007年黄文晖等[22]、2013年朱海龙等[23]和2014年金仲慧等[24]等共对197例患者的回顾性研究显示肾素水平与ARAS支架术后血压及肾功能的改善有相关性，并且认为肾静脉肾素活性有助于预测肾动脉血管成形术后血压控制的影响和预后。当然部分研究结果也显示，对于部分RAAS阴性的患者术后血压也出现了明显的下降。这说明RAAS激活并非肾动脉狭窄值高血压的唯一途径，其他的可能包括如文献中报道的交感神经等途径[25]。

2.2 国外研究报道

1986年 Gordon R[26]等 发 现，RVRR≥ 1.5对 于肾切除术后的血压控制是很好的预测指标。2002年Tokuyama[27]等发现，当肾动脉狭窄>70%时，患侧肾静脉肾素增加，而对侧肾静脉肾素分泌受抑制。2002年Rossi[28]等对156例患者的研究指出肾静脉肾素比值超过1.5和1.7分别支持肾动脉狭窄和闭塞患者肾性高血压的诊断，后者也可用于判定肾动脉完全闭塞患者是否行肾脏

切除术。

国内外小样本的回顾性临床研究的结果基本一致，都在一定程度上说明了PRA对预测肾动脉狭窄开通术后近期疗效有预测价值，且支持以比值法作为判断肾动脉狭窄开通疗效的主要依据，尤其是RVRR≥1.5时，且比值越大，血流重建获益越多。但是目前的循证证据并不十分充分，2006年ACC/AHA[29]及2011年ESC临床指南[30]中暂不推荐以PRA来指导肾动脉狭窄的再开通标准，因此关于PRA与肾动脉狭窄之间的关系仍需更多研究数据去证明。

3 讨论与展望

近年来由于影像设备及腔内技术的迅速发展，人们更倾向于以形态学的评估，即肾动脉狭窄程度指导再开通手术的治疗。而早期研究显示RAAS评估肾动脉狭窄敏感性、特异性并不十分乐观，再加上检查的有创性，因此人们曾忽视了RAAS在评估肾实质血流灌注情况及其对于肾血管再开通的指导意义。但近几十年的研究并没有发现可以预测肾动脉狭窄再开通疗效的可靠指标，而随着人们对RAAS系统认识到不断深入[31]，以及早期少量的动物实验及临床回顾性研究，表明了肾动脉狭窄引起的血流动力学改变、RAAS激活、肾血管性高血压、肾功能改变之间存在着的相关关系，并在一定程度上肯定了PRA测定对于预测肾动脉狭窄开通术后疗效评估的临床价值，因此肾脏内分泌功能将可能重新引起人们的重视。

当然要真正地将RAAS变化用于临床指导肾动脉狭窄再开通治疗并不是一件简单的事情，主要源于以下几个原因：①RAAS本身调节的复杂性和多样性[31]。RAAS系统不仅受肾动脉狭窄引起的血流动力学改变，而且受交感神经刺激、水钠潴留、钾浓度和药物等多个因素的影响；此外Lilach O等[32]对猪的模型研究中表明肾素分泌可能随着肾动脉狭窄时间的延长而恢复正常。②RAAS与肾功能损坏的关系。RAAS激活引起肾素-血管紧张素水平升高，而血管紧张素可以导致包括肾脏在内的多个脏器的纤维化，引起肾脏的不可逆损坏；同时患侧肾脏因血流减少可导致缺血性损伤，健侧肾脏因代偿性高灌注发生继发的损害，以及可能合并其它导致肾脏实质损坏的危险因素[33]，包括原发性高血压、糖尿病等。③RAAS与高血压之间的关系。RAAS激活被认为是引起肾血管性高血压的主要原因，但临床工作中可以观察到很多肾素水平正常的肾动脉狭窄患者持续保持高血压状态，主要是因为血压可能是其它因素如交感神经等引起的血压升高，但有研究显示内皮细胞及异前列腺素对Ang-II延迟反应可能是Ang-II恢复正常后，继续导致肾血管性高血压的原因[34]。④肾素测定方式的改进。不同测定或计算方法对结果的敏感性会有所不同，如分侧肾静脉肾素水平受各自肾脏远端小动脉粥样硬化程度，胆固醇结晶栓塞，造影剂毒性反应等不同因素影响；而下腔静脉肾素水平可排除分肾影响，通过明确饮食习惯、体位及患者一般情况后，数值相对稳定，目前以RVRR最常用。只有充分地认清上述几者的关系，才能为肾动脉狭窄再开通的治疗提供更可靠的理论基础。

总之，目前通过PRA准确评定和预测肾动脉狭窄再开通术后的疗效有一定的临床指导作用，但对于指导临床应用并不被广大学者接受。因此对于如何提高PRA预测肾动脉狭窄的敏感性、特异性将有待于人们对RAAS系统的特点、肾血管性高血压的调节、肾动脉狭窄及开通后病理生理改变的充分认识。联合其他相关学科，改进PRA测定或计算方法，更细致分化临床及基础分级，同时需要进行多中心联合大样本研究进一步证实RAAS系统在评估肾动脉狭窄再开通术后疗效中能的作用。

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*通信作者：李拥军，E-mail： yongj_93@hotmail.com