胥雪莲 综述 何川 审校

(1. 重庆医科大学附属大学城医院心血管内科，重庆401331； 2. 成都大学附属医院心血管内科，四川 成都610081)



炎症与动脉粥样硬化

胥雪莲1综述 何川2审校

(1. 重庆医科大学附属大学城医院心血管内科，重庆401331； 2. 成都大学附属医院心血管内科，四川 成都610081)

动脉粥样硬化是严重危害人类健康的重大疾病。近年来，越来越多的学者形成共识，慢性炎症贯穿于动脉粥样硬化发生、发展的各个环节，动脉粥样硬化就是一种炎症性疾病。现就动脉粥样硬化发生、发展的炎症过程以及动脉粥样硬化相关分子的研究进展做一综述。

炎症;动脉粥样硬化;炎症因子

动脉粥样硬化是严重危害人类健康的重大疾病。近年来，越来越多的学者形成共识，慢性炎症贯穿于动脉粥样硬化发生、发展的各个环节，动脉粥样硬化就是一种炎症性疾病。现就动脉粥样硬化发生、发展的炎症过程以及动脉粥样硬化相关分子的研究进展做一综述。

1 炎症在动脉粥样硬化发生的各个阶段的作用

正常的血管内膜能阻止淋巴细胞的黏附，而当各种危险因素，如高胆固醇血症、肥胖、胰岛素抵抗、高血压或吸烟等持续作用，造成内皮损伤，触发血管内皮表达黏附分子，如P选择素、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等介导循环中的单核细胞和淋巴细胞的黏附[1]。动脉粥样硬化多发生在血管分叉处，由于该处血管内皮受到血流切应力作用，导致局部一氧化氮(NO)等内皮保护因子的产生减少，VCAM-1产生增多[2]。

白细胞一旦黏附到内皮，就会穿透内皮，而这一作用是由于单核细胞趋化因子-1(MCP-1)直接趋化单核细胞[3]；而T细胞趋化因子直接趋化淋巴细胞[4]。当这些血循环中的炎细胞定位于血管壁，就参与和扩大了炎症反应。巨嗜细胞表达清道夫受体，大量摄取氧化修饰的低密度脂蛋白(ox-LDL)形成泡沫细胞。除了MCP-1，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)促进血中的单核细胞向巨噬细胞分化形成泡沫细胞[5]。T细胞也被激活，分泌细胞因子如γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)-α，又可以刺激巨嗜细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞(SMCs)[6]。当这个炎症过程继续，活化的淋巴细胞、血管内皮和SMCs可以分泌成纤维介导因子，包括大量的蛋白肽生长因子，促进SMCs的增殖及动脉粥样斑块里周围基质的增生[7]。

炎症过程不但加速动脉粥样硬化的发生和发展，并且也参与血栓形成和斑块破裂。大多数的冠状动脉血栓由于斑块的不稳定导致致死性急性心肌梗死的发生增加。斑块内活化的巨噬细胞增多产生大量的蛋白水解酶，降解斑块纤维帽的胶原使纤维帽变薄，更易于破裂。而斑块中由活化T细胞分泌的γ-干扰素能抑制血管SMCs分泌胶原，导致斑块缺乏胶原的加固而易破裂[8-9]。巨嗜细胞产生的组织因子是主要的促凝血因子，可触发血栓形成。炎症介质通过斑块中的巨嗜细胞调节组织因子的表达，说明炎症和血栓形成的内在联系[10]。

2 ox-LDL和动脉粥样硬化

近年来“脂质氧化修饰学说”在动脉粥样硬化发病过程中的作用被人们所接受。ox-LDL由NO、髓过氧化物酶及血浆铜蓝蛋白诱导产生[11-12]。ox-LDL可诱导巨噬细胞、血管SMCs表达黏附分子、趋化因子、前炎症因子和其他炎症介质，触发动脉粥样硬化的炎症反应。ox-LDL也能上调内皮细胞黏附因子的表达，诱导巨噬细胞化学趋化因子MCP-1、M-CSF的表达[13]。临床研究中发现急性心肌梗死患者的ox-LDL水平高于心绞痛患者和正常对照，而不稳定型心绞痛患者的ox-LDL水平高于稳定型心绞痛患者[14]。

然而仍有很多证据显示经典的“氧化修饰学说”并不能解释低密度脂蛋白(LDL)致动脉粥样硬化的全部。临床上几个大规模实验显示维生素E、β胡萝卜素等抗氧化剂的单独或联合应用均不能降低冠心病的发病率和病死率[15]。体外ox-LDL与人单核细胞来源的巨噬细胞共同孵育时，并未见到细胞内的脂质积聚[16]。在小鼠上双敲除A、B两型清道夫受体，并不能降低高脂血症诱导的泡沫细胞形成和粥样斑块的面积[17]。

3 清道夫受体和动脉粥样硬化

在动脉粥样硬化发病机制中，巨噬细胞清道夫受体大量摄取ox-LDL形成泡沫细胞，是早期的病理学标志。在动脉粥样硬化中，主要的清道夫受体是清道夫受体A(SR-A)和CD36。

SR-A与ox-LDL结合，是动脉粥样硬化发生的主要受体。转染SR-A的细胞同ox-LDL共孵育可加速脂质负荷细胞(类似动脉粥样硬化斑块中的泡沫细胞)形成[18]。并且在动脉粥样硬化斑块中可检测到SR-A的表达[19]。Suzuki等[20]研究显示与SR-A和载脂蛋白E(ApoE)双敲除小鼠相比，ApoE单敲除小鼠动脉粥样硬化斑块减少50%。

CD36是清道夫受体B家族的一员，可结合ox-LDL。CD36和SR-A是主要的巨噬细胞结合和摄取ox-LDL的受体，有75%～90%的ox-LDL通过这两个受体摄取和降解[21]。Febbraio等[22]研究显示CD36和ApoE双敲除小鼠比ApoE单敲除小鼠动脉粥样硬化斑块减少76.5%，结合内化ox-LDL的能力下降60%。

4 LDL受体和动脉粥样硬化

LDL受体在生理条件下调节胆固醇稳态平衡。有研究表明LDL受体在动脉粥样硬化斑块中高表达并且参与细胞脂质摄取。在外周细胞血浆中高LDL浓度抑制LDL受体活性，对维持细胞胆固醇稳态，防止发生动脉粥样硬化发挥重要作用。然而在肝细胞中引起减少LDL受体活性极为不利。例如在家族性高胆固醇血症患者，就是肝细胞通过LDL受体途径摄取和降解LDL缺陷，通常是由于LDL受体或载脂蛋白B的受体基因突变所致。家族性高胆固醇血症患者血浆中的胆固醇水平升高，导致组织中胆固醇过多积聚，引起动脉粥样硬化和增加心血管病的发病率[23]。

LDL受体途径在肝细胞和外周细胞的调节维持了血浆胆固醇的恒定水平。Ruan等[24]研究表明在炎症因子[TNF-α、白介素(IL)-1β]作用下，打破血管SMCs和人肾小球系膜细胞(HMCs)的LDL受体的负反馈调节导致泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化。Chen等[25]研究表明HMCs对炎症比肝脏来源细胞系(HepG2细胞)更敏感是外周细胞在炎症刺激下更容易形成泡沫细胞的一个原因。

5 动脉粥样硬化的炎性标志物

C反应蛋白(CRP)是预测心血管事件发生强有力的独立的预测因子。 CRP是一个早期急性期反应蛋白，主要是IL-6和TNF-α刺激肝细胞产生。有两个假说来解释CRP升高在动脉粥样硬化发病中的作用：一是由于ox-LDL刺激动脉壁炎症的发生，产生细胞因子诱导急性期反应蛋白，如CRP的产生；二是急性期反应物的慢性升高由于吸烟、慢性感染、年龄、肥胖、高脂血症或糖尿病引起，所有的这些原因都导致动脉粥样硬化的发展。最近的研究表明，CRP不仅是发生心血管危险的预测因子，也是直接致动脉粥样硬化因子。Paul等[26]研究发现CRP加快了ApoE-/-敲除小鼠动脉粥样斑块形成的进展。越来越多的体外实验证实CRP介导了多种动脉粥样硬化因子的活化和表达，是致动脉粥样硬化因子。Hein等[27]研究发现CRP下调内皮型一氧化氮合酶，减少NO的释放。Verma等研究表明CRP刺激内皮细胞产生血管收缩因子内皮素-1和炎症因子IL-6。Pasceri等研究表明CRP能增加VCAM-1、ICAM-1、E-选择素和MCP-1的表达，促进白细胞的迁移[28]。CRP是潜在的巨噬细胞化学趋化因子，并促进巨噬细胞摄取LDL[29]。CRP能通过上调核因子-κB刺激单核细胞产生组织因子和前炎症因子[30]。在SMCs，CRP上调血管紧张素1型受体，刺激SMCs的增殖、迁移，新生内膜形成和反应性氧化物的产生。

IL-6是一个血循环中的细胞因子，是预测冠状动脉粥样斑块的炎性标志物。在急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、经皮冠状动脉介入术和再狭窄的患者中，血浆中的IL-6水平升高。IL-6可刺激血小板聚集，促进组织因子、巨嗜细胞LDL受体、CRP和纤维蛋白素原的表达。IL-6同时也调节其他炎症因子的表达，如IL-1和TNF-α[31]。

IL-1家族由几个不同的与动脉粥样硬化相关的前炎症因子组成。IL-1β主要由单核细胞和巨噬细胞产生，其次由血管SMCs、内皮细胞和活化的血小板产生。IL-1β和IL-6、TNF-α有许多相似的作用。IL-1β可以提高内皮黏附分子的表达，从而增加炎症细胞的活化和内皮细胞的黏附。同时IL-1β和TNF-α刺激血管SMCs产生IL-6，增加巨噬细胞表达集落刺激因子、血小板衍生生长因子和成纤维细胞生长因子，参与动脉粥样硬化的炎症过程[32]。此外在冠心病患者中IL-1β水平增高[33]。

TNF-α是另一个有多种生物学效应的多效炎症因子，在炎症反应级联中有重要作用，能刺激其他炎症因子的合成。TNF-α由活化的巨噬细胞、内皮细胞和血管SMCs产生。有研究表明TNF-α也在脂肪细胞和骨骼肌细胞表达。脂肪细胞表达TNF-α与肥胖引起的胰岛素抵抗发病相关[34]。临床研究显示TNF-α是再发心肌梗死和经皮冠状动脉介入术后再狭窄的一个独立标志物[35]。

TNF-α的细胞作用由TNF受体超家族介导。健康人群循环中的TNF-α常不能被检测到或变异很大。相反，可溶性的TNF受体是更稳定的蛋白，在血液循环中持续增高的时间长，是标志TNF-α系统活化比TNF-α本身更好的标志物[36]。

6 结语

炎症过程贯穿于动脉粥样硬化的各个阶段。炎症标志物不仅可预测心血管疾病的危险程度，也促进动脉粥样硬化的发生、发展。希望在不久的将来，抗炎治疗可成为临床治疗动脉粥样硬化新的靶点。

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Inflammation and Atherosclerosis

XU Xuelian1, HE Chuan2

(1.Department of Cardiology,University-Town Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 401331,China;2.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospital/ClinicalMedicalCollegeofChengduUniversity,Chengdu610081,Sichuan,China)

Atherosclerosis is a serious disease which is harmful to human health. Recent advances in basic science have established a fundamental role for inflammation in mediating all stages of this disease from initiation through progression and, ultimately, the thrombotic complications of atherosclerosis. Atherosclerosis is an inflammatory disease. This review provides important links between inflammation, inflammatory factors and the mechanisms of atherogenesis.

inflammation; atherosclerosis; inflammatory factors

胥雪莲(1978—)，主治医师，博士，主要从事动脉粥样硬化研究。Email：2480074@qq.com

1004-3934(2015)05-0634-04

R543.5

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.029

2015-07-13