张磊 综述 何飞 审校

(郑州大学第一附属医院心内科， 河南 郑州450052)



他汀类药物致新发糖尿病机制的研究进展

张磊 综述 何飞 审校

(郑州大学第一附属医院心内科， 河南 郑州450052)

大量的临床实验结果证实，他汀类药物不仅能大幅度降低胆固醇，还可以显著减少心血管事件，如心绞痛、心肌梗死、冠心病死亡等。然而，近期的临床研究提示他汀类药物可以增加患者新发糖尿病的风险，他汀类药物与新发糖尿病的关系引起广泛关注。目前，他汀类药物引发糖尿病的具体机制仍不清楚。现对近年来有关他汀类药物引发糖尿病的机制研究进展予以综述。

他汀类药物；糖尿病；机制

他汀类药物，即3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A, HMG-COA)还原酶抑制剂，因能有效降低人体内低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平，而广泛应用于心血管的一级和二级预防。而新近的研究发现，他汀类药物也可能对人体血糖水平产生影响，导致患者血糖水平升高，增加新发糖尿病的风险。但他汀类药物致新发糖尿病的具体机制仍不清楚，现简要综述他汀类药物致新发糖尿病的相关机制。

1 他汀类药物对胰腺β细胞胰岛素分泌的作用

1.1 抑制β细胞内ATP等代谢产物的生成

他汀类药物主要抑制HMG-COA还原酶，因而减少了中间产物甲羟戊酸的合成。甲羟戊酸为类异戊二烯的前体，也是合成辅酶Q10的必需物。当甲羟戊酸缺乏时，必然导致细胞内类异戊二烯和辅酶Q10合成障碍。辅酶Q10是线粒体电子传递链中重要的电子载体，其含量的降低使电子传递减缓，致胰腺β细胞ATP生成减少，从而使胰岛素分泌受抑制[1]。

1.2 抑制β细胞L型钙通道

葡萄糖经葡萄糖转运体-2(glucose transporters-2,GLUT-2)摄入β细胞，由葡萄糖激酶磷酸化为6-磷酸葡萄糖后启动级联反应，使ATP依赖的钾通道关闭，细胞膜去极化，L型钙通道开放，钙离子内流，致含有胰岛素的微粒分泌[2]。葡萄糖可以刺激β细胞内游离钙离子升高，他汀类药物则可能抑制此过程，阻断电压门控钙通道，减少葡萄糖诱导的胰岛素分泌。辛伐他汀能抑制胰岛素分泌，但普伐他汀则无此作用[3]。Yada等[3]利用大鼠进行的实验表明：当胰腺β细胞摄取他汀后，胰岛素分泌会减少，这是由于受葡萄糖激动引起的胞浆中钙离子和L型钙通道的开放增加这一过程被抑制所致，且这些抑制作用与他汀的脂溶性高低相平行，而水溶性他汀没有类似效应。细胞膜上的胆固醇具有调控细胞功能的效应。胆固醇能维持β细胞电压钙通道的正常功能，且对于胰岛素颗粒的动员及其与细胞膜的融合至关重要。他汀类药物的降脂作用可能导致β细胞膜胆固醇异常[4]。Xia 等[5]通过抑制β细胞株MIN6细胞的鲨烯环氧酶来减少胆固醇分泌，发现胆固醇缺乏时会抑制细胞膜上的电压门控钙通道，减少由葡萄糖刺激的胰岛素释放。而胆固醇充足时，这一现象会逆转，提示胰岛素分泌减少可能与细胞内胆固醇耗尽有关。由于他汀类药物能大幅度降低胆固醇，因而可能会导致胰岛素释放减少。

1.3 诱导β细胞程序性细胞死亡

与机体其他组织细胞相比，胰腺β细胞容易受到氧化和炎症损伤并且极易程序性细胞死亡[6]，而脂蛋白可调节β细胞的生存[7]。Rütti等[8]发现， LDL-C不但减少由葡萄糖刺激的胰岛素分泌，还可抑制β细胞增殖。高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)则可以保护β细胞，避免程序性细胞死亡。尽管他汀类药物具有降胆固醇和抗炎作用，但其在抑制内源性胆固醇合成的同时，还可能会促使外源性胆固醇激活β细胞内有害的免疫炎症反应[7]。此外，氧化LDL-C可以刺激细胞内的免疫应答，激活炎症的级联反应，损伤β细胞的结构与功能，导致胰岛素分泌减少[9]。这种炎症、氧化、程序性细胞死亡之间的相互作用，被血浆来源的LDL-C进一步强化。

1.4 对腺苷三磷酸结合盒转运体1的影响

miRNA-33a是腺苷三磷酸结合盒转运体1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)重要调节基因，其表达与胰岛细胞和β细胞中的ABCA1水平呈负相关[10-11]。研究[11-13]发现胰岛细胞内ABCA1水平的变化影响胰岛细胞内胆固醇稳态进而影响胰岛素分泌和诱导β细胞功能障碍。Allen等[14]证实辛伐他汀和阿托伐他汀诱导肝细胞内miRNA-33a的表达，提示他汀类药物可能通过增加miRNA-33a的表达进而导致胰岛素分泌减少最终引发糖尿病。

2 他汀类药物对周围组织摄取、利用葡萄糖的影响

2.1 对脂联素的影响

脂联素是脂肪细胞分泌的具有增加胰岛素敏感性和抗炎作用的细胞因子。Koh等[15]荟萃分析了24个他汀类药物试验中糖尿病患者和非糖尿病患者胰岛素敏感性以及相关因素(如脂联素)的改变，发现普伐他汀可增加冠心病患者和葡萄糖耐量受损患者的胰岛素敏感性和脂联素分泌，甚至对无症状的高胆固醇血症患者也有相同作用[16]，但对健康的非糖尿病患者无此作用。有研究[17]证实瑞舒伐他汀有降低血浆脂联素水平和胰岛素敏感性的作用，而普伐他汀却有升高二者的作用。研究[18]发现匹伐他汀可以改善成熟脂肪细胞内激素敏感脂肪酶的表达，增加脂联素分泌，从而升高胰岛素敏感性。

2.2 对周围组织摄取葡萄糖的影响

葡萄糖转运蛋白(glucose transporters，GLUT)是一组协助转运葡萄糖进入组织的重要蛋白质。其中GLUT1主要分布于脑内血管内皮细胞，GLUT2分布于体内肝脏、肠、肾脏及胰腺β细胞，GLUT3分布于神经细胞，GLUT4则主要分布于脂肪细胞、心肌细胞和骨骼肌细胞，而GLUT4活性降低通常被认为与胰岛素抵抗有关[19]。当胰岛素释放至细胞外液后，激活胰岛素受体(酪氨酸蛋白激酶)，使胰岛素受体底物磷酸化，这会增加细胞膜外GLUT4水平，导致血糖摄取增加。而类异戊二烯化合物能够上调细胞膜上的GLUT4使脂肪细胞对葡萄糖的摄取增加。Nakata等[20]研究发现阿托伐他汀可通过抑制类异戊二烯化合物生成，进而阻碍2型糖尿病小鼠模型的脂肪细胞分化成熟和GLUT4表达，导致脂肪细胞摄取葡萄糖的显著减少进而引起胰岛素抵抗。

2.3 抑制外周组织的胰岛素信号转导

他汀类药物还可能通过影响外周胰岛素信号转导来抑制胰岛素分泌。动物实验[21]发现高剂量他汀暴露下调骨骼肌中Akt和Foxol的表达，Akt和Foxol是激活胰岛素受体底物磷酸化的信号转导通路，进而减少GLUT4的表达，使糖耐量受损。

2.4 对周围组织的毒性作用

β细胞[22]、骨骼肌细胞[23]及脂肪细胞[24]的线粒体功能障碍被认为与糖尿病的发病机制有关。有研究[25]表明他汀类药物能产生肌肉毒性作用，导致骨骼肌细胞线粒体功能障碍，影响骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和利用，从而导致胰岛素抵抗及糖尿病。

2.5 对解偶联蛋白3的影响

解偶联蛋白3被认为能阻止线粒体中非酯化型脂肪酸的聚集[26]，研究[27-28]发现肌细胞内三酰甘油的聚集能降低骨骼肌对胰岛素的敏感性。Larsen等[29]发现服用辛伐他汀降低解偶联蛋白3水平进而导致胰岛素抵抗。有关解偶联蛋白3在服用他汀类药物致糖尿病中的作用仍需进一步研究。

3 结语

他汀类药物升高血糖的机制主要与其影响胰腺β细胞分泌胰岛素及周围组织对葡萄糖的摄取、利用这两方面机制有关，但具体机制仍不详，仍需要进一步深入探讨。

[1] Sasaki J, Iwashita M, Kono S. Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism[J]. J Atheroscler Thromb,2006,13(3):123-129.

[2] Kruit JK, Brunham LR, Verchere CB, et al. HDL and LDL cholesterol significantly influence beta-cell function in type 2 diabetes mellitus[J]. Curr Opin Lipidol,2010,2l(3):178-185.

[3] Yada T, Nakata M, Shiraishi T, et al. Inhibition by simvastatin, but not pravastatin, of glucose-induced cytosolic Ca2+signalling and insulin secretion due to blockade of L-type Ca2+channels in rat islet beta-cells[J]. Br J Pharmacol,1999,126(5):1205-1213.

[4] Mascitelli L, Goldstein MR. Statins, cholesterol depletion and risk of incident diabetes[J]. Int J Cardiol, 2011,152(2):275-276.

[5] Xia F, Xie L, Mihic A, et al. Inhibition of cholesterol biosynthesis impairs insulin secretion and voltage-gated calcium channel function in pancreatic beta-cells[J]. Endocrinology,2008,149(10):5136-5145.

[6] Sjöholm A, Berggren PO, Cooney RV. Gamma-tocopherol partially protects insulin-secreting cells against functional inhibition by nitric oxide[J]. Biochem Biophys Res Commun,2000,277(2):334-340.

[7] Roehrich ME, Mooser V, Lenain V, et al. Insulin-secreting beta-cell dysfunction induced by human lipoproteins[J]. J Biol Chem,2003,278(20):18368-18375.

[8] Rütti S, Ehses JA, Sibler RA, et al. Low- and high-density lipoproteins modulate function, apoptosis, and proliferation of primary human and murine pancreatic beta-cells[J]. Endocrinology,2009,150(10):4521-4530.

[9] Kruit JK, Kremer PH, Dai L, et al. Cholesterol efflux via ATP-binding cassette transporter A1(ABCAl) and cholesterol uptake via the LDL receptor influences cholesterol-induced impairment of beta cell function in mice[J]. Diabetologia,2010,53(6):1110-1119.

[10]Rayner KJ, Suarez Y, Davalos A, et al. MiR-33 contributes to the regulation of cholesterol homeostasis[J]. Science,2010,328(5985):1570-1573.

[11]Wijesekara N, Zhang LH, Kang MH, et al. miR-33a modulates ABCA1 expression, cholesterol accumulation, and insulin secretion in pancreatic islets[J]. Diabetes,2012,61(3):653-658.

[12]Brunham LR, Kruit JK, Pape TD, et al. Beta-cell ABCA1 influences insulin secretion, glucose homeostasis and response to thiazolidinedione treatment[J]. Nat Med,2007,13(3):340-347.

[13]Kruit JK, Wijesekara N, Fox JE,et al. Islet cholesterol accumulation due to loss of ABCA1 leads to impaired exocytosis of insulin granules[J]. Diabetes,2011,60(12):3186-3196.

[14]Allen RM, Marquart TJ, Albert CJ, et al. miR-33 controls the expression of biliary transporters, and mediates statin- and diet-induced hepatotoxicity[J]. EMBO Mol Med,2012,4(9):882-895.

[15]Koh KK, Sakuma I, Quon MJ. Differential metabolic effects of distinct statins[J]. Atherosclerosis, 2011,215(1):1-8.

[16]Takagi T, Matsuda M, Abe M, et al.Effect of pravastatin on the development of diabetes and adiponectin production[J]. Atherosclerosis,2008,196(1):114-121.

[17]Koh KK, Quon MJ, Sakuma I, et al.Differential metabolic effects of rosuvastatin and pravastatin in hypercholesterolemic patients[J]. Int J Cardiol,2013,166(2):509-515.

[18]Arnaboldi L, Corsini A. Could changes in adiponectin drive the effect of statins on the risk of new-onset diabetes? The case of pitavastatin[J]. Atheroscler Suppl,2015,16:1-27.

[19]Doehner W, Gathercole D, Cicoira M, et al.Reduced glucose transporter GLUT4 in skeletal muscle predicts insulin resistance in non-diabetic chronic heart failure patients independently of body composition[J]. Int J Cardiol,2010,138(1):19-24.

[20]Nakata M, Nagasaka S, Kusaka I, et al. Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4(SLC2A4): implications in glycaemic control[J].Diabetologia,2006,49(8):1881-1892.

[21]Preiss D, Sattar N. Statins and the risk of new-onset diabetes:a review of recent evidence[J]. Curr Opin Lipidol,2011,22(6):460-466.

[22]Supale S, Li N, Brun T, et al. Mitochondrial dysfunction in pancreatic β cells[J]. Trends Endocrinol Metab,2012,23(9):477-487.

[23]Phielix E, Mensink M. Type 2 diabetes mellitus and skeletal muscle metabolic function[J]. Physiol Behav,2008,94(2):252-258.

[24]Wang CH,Wang CC, Huang HC, et al. Mitochondrial dysfunction leads to impairment of insulin sensitivity and adiponectin secretion in adipocytes[J]. FEBS J,2013,280(4):1039-1050.

[25]Sirvent P, Fabre O, Bordenave S, et al. Muscle mitochondrial metabolism and calcium signaling impairment in patients treated with statins[J]. Toxicol Appl Pharmacol,2012,259(2):263-268.

[26]Schrauwen P, Saris WH, Hesselink MK. An alternative function for human uncoupling protein 3: protection of mitochondria against accumulation of nonesterified fatty acids inside the mitochondrial matrix[J]. FASEB J,2001,15(13):2497-2502.

[27]Krssak M, Falk Petersen K, Dresner A, et al. Intramyocellular lipid concentrations are correlated with insulin sensitivity in humans: a1H NMR spectroscopy study[J]. Diabetologia,1999,42(1):113-116.

[28]Moro C, Bajpeyi S, Smith SR. Determinants of intramyocellular triglyceride turnover: implications for insulin sensitivity[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab,2008,294(2):e203-e213.

[29]Larsen S, Stride N, Hey-Mogensen M, et al. Simvastatin effects on skeletal muscle: relation to decreased mitochondrial function and glucose intolerance[J]. J Am Coll Cardiol,2013,61(1):44-53.

Progress in Research of Mechanism of New-onset Diabetes Mellitus Induced by Statins

ZHANG Lei, HE Fei

(Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan, China)

A series of large-scale clinical trials have shown that statins can not only greatly reduce cholesterol, but also significantly reduce cardiovascular events, such as angina pectoris, myocardial infarction and coronary heart disease death. However, some recent clinical researches have indicated that statins increase the risk of new-onset diabetes mellitus. Therefore, the relationship between diabetes mellitus and statins has been of concern. At present, the mechanism of new-onset diabetes mellitus induced by statins is still unclear. This article reviews the recent progress in research of mechanism of new-onset diabetes mellitus induced by statins.

statins; diabetes mellitus; mechanism

河南省卫生科技创新型人才工程中青年科技创新人才项目(201403029)；河南省医学科技攻关计划(201403030)

张磊(1989—)，在读硕士，主要从事冠心病及心力衰竭研究。Email:zdyxyzhanglei@sina.com

何飞(1971—)，医学博士后，副主任医师，主要从事心脏电生理及心力衰竭研究。Email:hefeihn71@sina.com

R972+.6;R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.025

2015-03-17