朱佩 综述 袁晋青 审校

(中国医学科学院 阜外心血管病医院，北京100037)



P2Y12受体拮抗剂与质子泵抑制剂相互作用的研究进展

朱佩 综述 袁晋青 审校

(中国医学科学院 阜外心血管病医院，北京100037)

质子泵抑制剂可以明显降低急性冠状动脉综合征及经皮冠状动脉介入术后双联抗血小板治疗患者的出血风险，但近年来的研究显示氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用可能导致主要心血管不良事件的增加，对临床工作造成了困扰。现重点阐述P2Y12受体拮抗剂与质子泵抑制剂相互作用的研究进展，并为临床决策提供建议。

氯吡格雷；P2Y12受体拮抗剂；抗血小板治疗；质子泵抑制剂

双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)已成为急性冠状动脉综合征及经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention, PCI)术后预防支架内血栓形成及缺血事件的基石。尽管新型抗血小板药物替格瑞洛和普拉格雷在国外已广泛用于临床，但目前国内大部分患者仍应用阿司匹林和氯吡格雷作为DAPT的基础用药，其导致胃肠道出血的风险却相比于单用阿司匹林增加2～3倍。氯吡格雷本身并不导致胃肠道溃疡或出血，但其抗血小板效应可增加应用阿司匹林等非甾体消炎药导致胃肠道受损部位出血的风险。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)通过抑制胃酸分泌可以促进消化道糜烂或溃疡的愈合，从而显著降低消化道出血风险[1]。因而2008年美国心脏病学会基金会/美国胃肠病学会/美国心脏病协会联合专家共识建议DAPT患者应用PPI作为预防消化道出血的常规治疗。 2011年欧洲心脏病学会急性非ST段抬高型心肌梗死指南也为ⅠA推荐。然而，多项基础及临床研究发现质子泵抑制剂可能降低氯吡格雷的抗血小板效应，从而增加心血管缺血事件的发生率[2-3]。同时一些随机对照试验显示PPI与氯吡格雷的相互作用并无临床意义[4]。现就P2Y12受体拮抗剂与PPI的相互作用阐述如下。

1 氯吡格雷与PPI相互作用的相关基础研究

氯吡格雷与PPI之间存在相互作用主要源于两者在肝脏有相似的代谢途径。P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷是一种无活性的前体药物， 经口服吸收后，约15%的氯吡格雷可在肝脏内由细胞色素P(cytochrome P, CYP)450同工酶系统进行生物转化，首先通过CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6酶氧化形成无活性中间代谢产物二氧氯吡格雷，然后再由CYP2C19、CYP2B6和CYP3A4酶氧化形成有活性的代谢产物，从而不可逆地与血小板表面的二磷酸腺苷受体结合，起到抑制血小板聚集的作用，其中，CYP2C19酶发挥关键作用[5]。PPI在肝脏内也通过CYP450同工酶系统完成氧化代谢，最主要的氧化酶为CYP2C19和CYP3A4酶。体外试验表明，不同PPI对不同CYP450同工酶的亲和力不尽相同，对CYP2C19酶的亲和力由强至弱依次为兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑，对CYP3A4酶的亲和力由强至弱依次为泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑[6]。由于氯吡格雷和PPI均通过CYP2C19酶代谢，因而联合应用氯吡格雷和PPI可能会产生CYP2C19酶途径的竞争性抑制作用，减少氯吡格雷活性代谢产物的生成，增加心血管事件的发生率。

2006年Gilard等[7]在一项观察性研究中，采用血管舒张刺激磷蛋白磷酸化(vasodilator stimulated phosphoprotein phosphorylation, VASP)法来检测血小板功能，以血小板反应指数(platelet reactivity index, PRI)来评估氯吡格雷对血小板的抑制作用。在105例PCI围手术期应用DAPT的患者中，奥美拉唑组的VASP-PRI值明显高于未合用奥美拉唑组(61.4% vs 49.5%,P=0.007)，研究表明：PPI对CYP2C19酶的竞争性抑制作用可能减弱了氯吡格雷的抗血小板效应。随后研究者对124例接受DAPT的PCI患者进行的前瞻性随机双盲对照研究进一步证实了该结果，即联用奥美拉唑组的PRI明显高于对照组(51.4% vs 39.8%,P<0.000 1)[3]。

Park等[8]和Small等[9]分别采用VASP法和比浊法证实：兰索拉唑可降低氯吡格雷对血小板聚集的抑制率。Funck-brentano等[10]发现奥美拉唑相比于安慰剂明显减弱氯吡格雷抑制抗血小板的作用(P=0.017)，但在雷贝拉唑无明显差异(P=0.26)。Siller-Matula等[11]的研究发现：与安慰剂组相比，埃索美拉唑组与泮托拉唑组的VASP-PRI无显著差异。Cuisset等[12]将104例PCI术后应用DAPT的患者随机分为泮托拉唑组和奥美拉唑组，1个月后采用VASP法测量两组患者的PRI值，结果发现泮托拉唑组PRI值明显低于奥美拉唑组[(36±20)% vs (48±17)%,P=0.007]，因此作者提出：当需要DAPT联合应用PPI预防消化道出血时，泮托拉唑可以作为首选考虑。

2 氯吡格雷与PPI相互作用的临床研究

基于PPI与氯吡格雷相互作用的基础研究结果，研究者更为关注两者联用是否增加心血管事件的发生率。Juurlink等[2]进行了一项回顾性病例对照研究，入选13 636例急性心肌梗死3 d内应用氯吡格雷的患者，发现PPI联合DAPT可增加再发心肌梗死的概率(OR1.27, 95%CI1.03～1.57)，其中，奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑可提高再发心肌梗死的概率达40%(OR1.40, 95%CI1.10～1.77)，但泮托拉唑与再发心肌梗死无明确相关性，作者认为：当必须应用PPI防治消化道出血时，推荐泮托拉唑与DAPT联合应用。

与此相反，TRITON-TIMI 38研究[13]入选6 795例急性冠状动脉综合征患者，进行了15个月的随访，结果发现：主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、脑卒中)在PPI联合应用氯吡格雷组与单用氯吡格雷组无差异(HR0.94, 95%CI0.80～1.11)，并且与对照组相比，在奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑的各个亚组分析中均未发现主要终点事件的风险增加。COGENT 研究[4]入选3 627例急性冠状动脉综合征或支架置入术后应用DAPT的患者，随机分为奥美拉唑组和对照组，研究显示：奥美拉唑组较对照组的胃肠道出血事件减少45%，同时并未增加心血管事件的风险(4.9% vs 5.7%,HR0.99, 95%CI0.68～1.44,P=0.96)。

针对上述各项完全相反的研究结果，Gerson等[14]对26项比较氯吡格雷与PPI相互作用的临床研究(2项RCT研究及24项回顾性研究)进行了荟萃分析，发现PPI组相比安慰剂组的主要终点事件(全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和脑卒中)增加(RD0.02, 95%CI0.01～0.03)，次级终点事件(再住院和再次血管重建)也增加(RD0.02, 95%CI0.01～0.04)，复合终点事件明显增加(RD0.05, 95%CI0.03～0.06)，但针对其中2项RCT研究的亚组分析显示：PPI组与安慰剂组的主要终点事件无明显差异(7% vs 8.5%,RD0.0, 95%CI-0.01～0.01)，次级终点事件及复合终点事件也无差异(RD0.0, 95%CI-0.01～0.01)。原因可能是由于回顾性研究中应用PPI的患者多为年龄较大，并伴有糖尿病、肾病、胃肠道疾病等慢性疾病的人群，导致潜在的混淆偏倚。而RCT研究中PPI组与对照组患者的基线水平基本一致，联合应用氯吡格雷与PPI并未显示增加心血管不良事件的发生率。

Kwok等[15]对23项研究共222 311例患者进行的荟萃分析也发现：即使在未服用氯吡格雷的患者中，PPI组相比于对照组的心血管风险也明显升高(OR1.28，95%CI1.14～1.44)，亚组分析显示，不同PPI与氯吡格雷合用对心血管不良事件的风险均明显增加，分别为奥美拉唑 (OR1.24，95%CI1.07～1.43，I2=74%)，埃索美拉唑(OR1.32，95%CI1.09～1.60，I2=76%)，兰索拉唑(OR1.39，95%CI1.27～1.57，I2=26%)，泮托拉唑(OR1.41，95%CI1.21～1.64，I2=75%)，雷贝拉唑(OR1.38，95%CI0.78～2.45，I2=76%)，泮托拉唑相比于其他PPI并未显示明显优越性。这也进一步说明，PPI组心血管风险增高并非由于PPI与氯吡格雷相互作用所致，原因可能包括：(1)合并消化道疾病需要应用PPI治疗的患者临床病情较重，故预后较差；(2)PPI自身通过某种未知机制增加心血管不良事件风险；(3)PPI抑制胃酸分泌，减少阿司匹林吸收，从而减弱抗血小板效应，增加心血管不良事件发生率[16]。

3 遗传因素对药物间相互作用的影响

CYP2C19酶在氯吡格雷的活化过程中起主导作用，CYP2C19基因的多态性影响氯吡格雷的生物活性。主要可分为两大表型，强代谢型和弱代谢型，氯吡格雷强代谢型的突变位点主要是CYP2C19＊17，氯吡格雷弱代谢型的突变位点90%是CYP2C19＊2，其他还包括CYP2C19＊3、＊4等。CYP2C19基因型突变率存在种族差异性，CYP2C19＊2在高加索人中的携带率为5%～15%，而在亚洲人中达25%～35%。CYP2C19＊3在亚洲人中的携带率(5%～10%)明显高于高加索人(<1%)， 而CYP2C19＊17在亚洲人群中的携带率(4%)明显低于高加索人 (18%)[17-19]。因此亚洲人群出现氯吡格雷弱代谢者的比例更高。Sibbing等[20]对2 485例PCI术后患者进行CYP2C19基因检测，发现CYP2C19＊2基因型携带者相比未携带者在PCI术后30 d发生支架内血栓的发生率明显增高(1.5% vs 0.4%,P=0.006)，并且CYP2C19＊2基因纯合子发生率更高(2.1%,P=0.002)。

针对氯吡格雷弱代谢者联合应用PPI是否增加支架内血栓形成的风险，Depta等[21]比较了不同CYP2C19基因型患者联合应用氯吡格雷和PPI后的临床转归差异，发现CYP2C19＊17携带者应用PPI组相比于未应用PPI组，心血管病再住院率明显升高(HR2.05，95%CI1.26～3.33，P=0.003)，而CYP2C19＊2携带者应用PPI组相比于未应用PPI组心血管病再住院率仅有升高趋势(HR1.69, 95%CI0.95～2.99，P=0.07)。这可能与CYP2C19＊2基因携带者本身CYP2C19酶活性较低，合用PPI无法造成CYP2C19酶活性进一步下降有关，而CYP2C19＊17基因携带者本身CYP2C19酶活性较高，容易受到PPI的竞争性抑制，从而导致血小板活性抑制减少而增加心血管事件的发生。Hokimoto等[22]在对雷贝拉唑与氯吡格雷相互作用的研究中发现，携带一个CYP2C19弱代谢型基因的患者联合应用雷贝拉唑组相比安慰剂组的血小板活性甚至有增高趋势[(4 584±1 008)vs (4 027±1 392) AU·min,P=0.07]。这是否提示在弱代谢型基因携带率更多的亚洲人群，合用PPI对氯吡格雷的抗血小板效应的影响更小？Huang等[23]对32项研究共159 998例患者进行了荟萃分析，其中有6项研究为亚洲人群数据，发现PPI与氯吡格雷合用组相比于未合用组发生主要不良心血管事件的风险明显升高(HR1.40, 95%CI1.19～1.64)，并且以急性冠状动脉综合征的增加最有统计意义(HR1.42, 95%CI1.14～1.77)，而在全因死亡率、心血管病死率、支架内血栓形成方面无明显差异。该研究对不同PPI的亚组分析发现，只有泮托拉唑组明显增加主要不良心血管事件风险(HR1.52, 95%CI1.18～1.94)，其他PPI组均无显著性差异。Zou等[24]对6 188例PCI术后的中国人群进行了的回顾性队列研究，结果显示：DAPT联合PPI组全因死亡率较对照组明显升高(13.9% vs 10.6%, 调整HR1.33, 95%CI1.12～1.57,P=0.007)，支架内血栓形成的风险也明显升高(1% vs 0.4%, 调整HR2.66, 95%CI1.16～5.87,P=0.012)，而心肌梗死、心血管死亡方面则无统计学差异。

4 其他新型P2Y12受体拮抗剂与PPI的相互作用

普拉格雷也是一种药物前体，需要经由CYP450同工酶系统转化成为活性代谢产物，相比于等剂量的氯吡格雷，普拉格雷抗血小板的作用更强更持久。PRINCIPLE-TIMI 44研究[13]中入选103例PCI患者，口服60 mg负荷剂量的普拉格雷后进行血小板聚集抑制率测定，发现PPI组相比于对照组有轻度下降(69.6% vs 76.7%,P=0.054)，但是TRITON-TIMI 38研究对6 813例联合应用普拉格雷及阿司匹林的患者进行了15个月的随访，发现普拉格雷联用PPI的患者与未联用PPI的患者相比，主要终点事件无差异(HR1.00, 95%CI0.84～1.20)。

替格瑞洛是血小板P2Y12受体的直接抑制剂，并不需要生物转化[25]，因此与PPI的代谢并无竞争性抑制关系。PLATO PLATELET研究[26]显示，替格瑞洛与PPI联用组与单用替格瑞洛组之间的血小板活性类似。

Goodman等[27]的研究入选了18 624例急性冠状动脉综合征患者，9 291例患者应用氯吡格雷抗血小板治疗，9 333例患者应用替格瑞洛抗血小板治疗，研究发现：氯吡格雷联用PPI组相比未联用组主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、脑卒中)发生率明显升高(13.0% vs 10.9%,HR1.20, 95%CI1.04～1.38)，替格瑞洛联用PPI组相比未联用组主要终点事件发生率也明显升高(11.0% vs 9.2%，HR1.24, 95%CI1.07～1.45)。但PPI与替格瑞洛并无竞争性抑制作用，因此，研究者认为，PPI可能是患者心血管风险增高的标志物，而非直接原因。造成这种偏倚的原因包括：(1)研究者对各组患者临床基线水平的分析发现，联用PPI组患者年龄更大、临床合并症更多、心血管风险评分更高，故预后更差；(2)PPI可能与阿司匹林相互作用，减弱抗血小板效应，增加心血管事件；(3)有胃肠道症状接受PPI治疗的患者对抗血小板治疗的依从性差，导致心血管事件风险增加。

5 联合应用PPI与DAPT的建议

对于急性冠状动脉综合征及PCI术后采用DAPT患者的治疗目标不仅包括减少主要不良心血管事件的发生，也包括减少治疗相关的胃肠道并发症。2013年欧洲心脏病学会关于PPI与抗栓治疗的专家共识认为目前尚无一致证据表明PPI联合DAPT会增加心血管不良事件发生率，建议可用CRUSADE评分来预测非ST段抬高型心肌梗死患者的出血风险[16]。2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏病学会发布的急性ST段抬高型心肌梗死指南也提出，由于对消化道出血的顾虑远高于对药物相互作用的担忧，从临床净效益出发，可考虑联用氯吡格雷与PPI[28]。药代动力学实验显示，大部分PPI的半衰期在30 min～2 h，而氯吡格雷的半衰期为4～6 h。Gurbel等[29]的研究显示，错时服用奥美拉唑与氯吡格雷 (相隔10 h)抗血小板聚集率相比同时服用更高(P=0.004)。因此，对于低出血风险的患者，无需使用PPI。对于高出血风险、低血栓形成风险的患者，可应用PPI联合氯吡格雷减少胃肠道出血风险。对于高出血风险、高血栓形成风险的患者，包括有CYP2C19弱代谢型、血小板高聚集率、支架置入术中有操作损伤或有支架内血栓史的患者，可将PPI与氯吡格雷错峰服用，并尽可能选用奥美拉唑以外的PPI，或者换用其他P2Y12受体拮抗剂比如替格瑞洛。

6 结语

综上所述，基础研究提示PPI可能减少氯吡格雷的抗血小板效应，但目前临床研究尚无充分证据显示PPI与氯吡格雷合用增加心血管不良事件风险，因此可在充分评估患者的出血风险及血栓形成风险后进行个体化治疗。新型P2Y12受体拮抗剂的面世及临床应用，也为该问题的解决提供了新思路，但仍需要大样本、高质量的随机对照试验来进一步证实。

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Review of Interactions Between P2Y12Receptor Antagonists and Proton Pump Inhibitors

ZHU Pei, YUAN Jinqing

(Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fuwai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100037, China)

Proton pump inhibitors are used to prevent gastrointestinal bleeding from dual-antiplatelet therapy, which reduces major cardiovascular events for patients with acute coronary syndromes and in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Over the last few years, conflicting evidence has shown that interactions between clopidegrel and proton pump inhibitors might have contributed to the increased risk of major cardiovascular events. This review focuses on the updates of the current evidences between P2Y12receptor antagonists and proton pump inhibitors and provides practical implications for clinical practice.

clopidogrel; P2Y12receptor antagonist; antiplatelet therapy; proton pump inhibitors

国家“十二五”科技支撑计划 (2011BAI11B07)

朱佩(1987—)，住院医师，博士，主要从事心血管内科研究。Email: pipi813@126.com

袁晋青(1962—)，主任医师，博士生导师，博士，主要从事心血管内科研究。Email: jqyuan29007@sina.com

R541.4；R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.012

2015-03-05