周力 综述 李虹伟 审校

(首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心，北京100050)



结缔组织病并发冠状动脉性心脏病的危险因素

周力 综述 李虹伟 审校

(首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心，北京100050)

系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性血管炎等结缔组织病患者罹患动脉粥样硬化及冠状动脉性心脏病的风险显著升高。除传统的冠状动脉性心脏病危险因素外，结缔组织病本身和治疗相关的一些因素也促进了冠状动脉性心脏病的发生和发展。现就结缔组织病并发冠状动脉性心脏病的危险因素进行综述。

结缔组织病；冠状动脉性心脏病；系统性红斑狼疮；类风湿性关节炎

结缔组织病(connective tissue disease, CTD)作为一组自身免疫性疾病，大多呈慢性、进行性、反复发作的病程，临床上以系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)等最为常见，病变可累及全身多个系统；而冠状动脉性心脏病(coronary heart disease，CHD)是CTD患者重要的致残及致死病因。研究表明，CTD患者的动脉粥样硬化进程明显加快，其罹患心肌梗死的风险显著高于普通人群[1]。除传统的CHD危险因素外，CTD疾病本身和治疗相关的一些因素也促进了CHD的发生和发展。现就CTD并发CHD的危险因素进行综述。

1 SLE

近年来通过有效地治疗SLE，患者的生存期已明显延长，但心血管疾病仍严重影响其生活质量及预期寿命，其中CHD是影响其5年生存率的头号病因[2]。与年龄匹配人群相比，SLE患者罹患CHD的风险增加5～6倍，而35～44岁的女性SLE患者的CHD风险则达50倍[3]。SLE患者较普通人群合并高血压、高胆固醇血症及糖尿病等CHD危险因素更为普遍；其中高胆固醇血症显著促进了SLE患者动脉粥样硬化的发展。一项对SLE患者平均随访12年的观察发现，胆固醇正常患者的CHD发病率为3%，而高胆固醇血症患者的CHD发病率达24%[4]。有研究已将代谢综合征列为未绝经SLE女性患者发生CHD的独立预测因子[5]。一项前瞻性队列研究发现，即使校正了研究对象的Framingham风险的基线水平，SLE患者仍有7.5～17倍的CHD额外风险[6]；提示除传统CHD危险因素之外，仍有一些SLE本身相关的因素促进动脉粥样硬化的发生。

1.1 狼疮性肾炎

目前认为狼疮性肾炎是促进SLE患者动脉粥样硬化发生和发展的重要因素[7]。随着血清肌酐进行性升高及持续蛋白尿阳性，SLE患者罹患CHD的风险大增；其可能的机制在于，狼疮性肾炎临床表现以大量蛋白尿及肾病综合征为主，二者使机体处于高凝状态从而易发CHD。

1.2 炎症介质和细胞因子

动脉粥样硬化本身作为一种炎症反应，其发生及发展离不开炎性介质和细胞因子的参与。SLE患者体内肿瘤坏死因子-α水平明显升高，其通过阻碍胰岛素信号途径，引起胰岛素抵抗，并致体内三酰甘油及极低密度脂蛋白水平升高。细胞因子还可以通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌，升高体内糖皮质激素水平，导致糖脂代谢紊乱，从而促进动脉粥样硬化发展。研究证实，白介素-10、白介素-6、白介素-12、γ-干扰素等均与冠状动脉粥样硬化独立相关，C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)可以作为SLE患者心血管事件的独立预测因子[8]。

1.3 高同型半胱氨酸血症和甲状腺功能异常

同型半胱氨酸通过损害血管内皮功能及凝血机制来发挥致动脉粥样硬化作用。研究已证实，高同型半胱氨酸血症是SLE患者发生CHD的独立危险因素[9]。最新研究发现，SLE患者较普通人群的甲状腺疾病发病率升高，而甲状腺功能异常也在SLE患者并发CHD的过程中发挥了促进作用[10]。

1.4 自身抗体

30%～50%的SLE患者抗磷脂抗体(包括抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体和狼疮抗凝物)阳性，其中近一半的患者会进展至抗磷脂抗体综合征；该病以反复血管内血栓形成为临床特点。研究表明[11]，抗磷脂抗体滴度与颈动脉内膜中层厚度呈正相关，而后者是反映动脉粥样硬化进展的标志之一。此外，抗磷脂抗体通过本身的一个片段——抗氧化型低密度脂蛋白抗体影响血脂代谢，加速动脉粥样硬化进展。上述自身抗体阳性的SLE患者是心绞痛及心肌梗死的高发病人群。

1.5 糖皮质激素治疗

众多研究已证实糖皮质激素治疗会显著增加CHD风险，尤其应用长疗程(>1年)、大剂量(泼尼松>10 mg/d)的患者。糖皮质激素治疗会导致糖耐量异常、类固醇性糖尿病、高血压以及血脂代谢异常等不良反应，而这些疾病本身就是CHD的危险因素。也有相反的观点认为，激素治疗可以降低脂蛋白a水平，减少炎症反应，对减缓动脉粥样硬化具有积极意义。但总体来看，大剂量、长疗程的激素治疗造成人体代谢紊乱，促进早发动脉粥样硬化。

目前认为SLE本身即CHD的危险因素，有学者视SLE为CHD的等危症。临床上应积极控制SLE病情、干预危险因素、减少激素用量以延缓动脉粥样硬化进程。

2 RA

作为最常见的CTD，RA患者心血管疾病发病率是普通人群的4倍，其罹患CHD的风险达1.63倍，有40%～50%的RA患者死于心血管疾病。在高血压、糖尿病、血脂代谢异常、吸烟、CHD早发家族史等传统CHD危险因素中，血脂代谢异常及吸烟在RA患者中更为普遍。在已发生心血管事件的RA患者中，代谢综合征发病率明显升高[12]。RA本身也是早发动脉粥样硬化和CHD的独立危险因素。

2.1 炎症介质及自身抗体

炎症反应在促进RA患者发生CHD的过程中意义重大，尤其是对年龄<54岁的RA患者。早发动脉粥样硬化和CHD多见于伴发血管炎的RA及类风湿因子阳性者；类风湿因子阳性者的心血管疾病病死率达50%。研究证实，基线CRP水平是RA患者心血管疾病死亡风险的预测因子。RA患者血清中抗环瓜氨酸多肽抗体(anti-cyclic cirullinated peptide antibodies, anti-CCP)与CHD病死率密切相关；其可能的机制包括血管炎及内皮功能不全等。有观点认为，炎症介质及自身抗体与吸烟在增加RA患者CHD病死率方面具有协同效应[13]。

2.2 易感基因

HLA-DRB(HLA-DRB1/DRB4)基因见于约50%的国内RA患者。已证实HLA-DRB基因与血管炎及血管内皮功能不全密切相关。研究发现[14]，携带HLA-DRB基因的RA患者CHD病死率升高。

2.3 甲氨蝶呤治疗

甲氨蝶呤是目前治疗RA的首选药物之一，该药可有效降低心血管疾病风险。一项入选了1 240例RA患者的前瞻性研究证实[15]，甲氨蝶呤治疗可降低60%的全因死亡率及70%的心血管疾病病死率；表明通过积极控制炎症反应是可以降低心血管疾病风险的。开发更加有效的缓解风湿病情药物，减少激素的使用，应该是未来RA患者的治疗之道。

3 系统性血管炎

系统性血管炎(systemic vasculitis,SV)以血管的炎症与破坏为主要病理改变，因受累血管的类型、大小及部位不同而临床表现各异，与CHD关系最密切的是大动脉炎。研究发现，大动脉炎患者的血管内皮功能及血流依赖性舒张功能较健康人群明显下降。大动脉炎患者的颈动脉内膜中层厚度在青少年时就已增加[16]，该指标能够间接反映冠状动脉病变进展程度。此外，高敏CRP及基质金属蛋白酶在伴发CHD的SV患者中明显升高。目前认为，由炎症反应所致的血管重塑是SV动脉粥样硬化进展的主要机制之一。

4 系统性硬化症

与SLE的发病过程中炎症反应占主导地位不同，系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)主要是以血管痉挛、内膜增生、纤维化病变为主要表现。目前尚无证据表明SSc患者的心肌梗死发病率高于普通人群。仅有研究发现，SSc患者的冠状动脉钙化积分较健康人群升高[17]。

5 干燥综合征

与其他CTD疾病相比，干燥综合征(Sjogren’s syndrome，SS)患者罹患心血管疾病的概率较低。目前尚无研究证实SS患者的CHD发病率高于普通人群。在一些病例报告中，发生心肌梗死或猝死的SS患者大多并发了血管炎。

6 多发性肌炎和皮肌炎

多发性肌炎和皮肌炎均为累及横纹肌的特发性炎症性肌病，大剂量、长疗程的糖皮质激素治疗是此类疾病的首选方案，由此带来高血压及血脂代谢异常的发病率升高。多发性肌炎和皮肌炎患者并发心血管疾病主要是以心肌炎为主，有关冠状动脉性疾病的报道不多。有研究认为[18]，并发心肌炎的多发性肌炎和皮肌炎患者发生脑卒中等心脑血管事件增多，但仍缺乏冠状动脉受累的确切证据。

CTD以慢性炎症反应为主要特点，大多需要应用糖皮质激素进行抗炎及抗免疫治疗。其中与CHD关系最为密切的当属SLE，其次是RA。上述疾病的CHD发病机制中，炎症所致的血管内皮功能不全被认为是启动因素；而普遍存在且控制不佳的传统危险因素，如SLE患者的高血压及糖尿病、RA患者的吸烟等，是动脉粥样硬化进展的促进因素；大剂量激素治疗进一步加剧高血压及糖脂代谢紊乱。此外，一些自身抗体，如SLE患者的抗磷脂抗体、RA患者的抗环瓜氨酸多肽抗体，均推动早发动脉粥样硬化及CHD的发展。

由于CTD患者的早期CHD症状大多较为轻微，且病程缓慢，常被临床医生所忽视。只有早期识别高危患者，积极控制危险因素，给予适当的免疫抑制治疗，方有可能改善患者预后，期待有关于慢性炎症与动脉粥样硬化之间关系更深入的研究给治疗带来启示。

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Risk Factors for Coronary Heart Disease in Connective Tissue Diseases

ZHOU Li, LI Hongwei

(Cardiovascular Center, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050,China)

Atherosclerosis and coronary heart disease risk are enhanced in certain connective tissue diseases such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and systemic vasculitis. The reason for this accelerated process is likely to be multi-factorial. We will review traditional and non-traditional cardiovascular risk factors in patients with connective tissue diseases.

connective tissue disease；coronary heart disease；systemic lupus erythematosus；rheumatoid arthritis

周力(1983—)，主治医师，硕士，主要从事心力衰竭及冠心病介入治疗研究。Email: zhouli50102092@163.com

李虹伟(1965—)，主任医师，教授，博士，主要从事冠心病及心力衰竭的研究。Email: lhw19656@sina.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.011

2015-04-13