李竹岩

利伐沙班在人工关节置换术后深静脉血栓预防中的药理分析与临床应用研究

李竹岩

目的总结利伐沙班的药理作用, 比较利伐沙班和低分子肝素钙对预防人工关节置换术后深静脉血栓(DVT)发生的临床效果。方法110例人工髋、膝关节置换术患者, 将其随机分为观察组和对照组, 术前彩色多普勒超声筛检, 双下肢无深静脉血栓, 观察组50例术后采用利伐沙班治疗, 对照组60例采用低分子肝素钙抗凝为主的综合预防措施, 术后第1周用彩色多普勒检查双下肢深静脉血流通畅情况及DVT的发生情况, 对比观察两组患者人工关节置换术后深静脉血栓的发生情况。结果110例患者在人工关节置换术后第1周行彩色多普勒超声检查, 发现27例(24.5%)患者有深静脉血栓, 观察组深静脉血栓的发生率为18%(9例), 对照组为30%(18例), 两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结论人工关节置换术预防应用利伐沙班比预防应用低分子肝素钙明显降低了深静脉血栓发生率, 值得临床广泛应用。

利伐沙班；低分子肝素钙；人工关节置换术；深静脉血栓

深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)是骨科关节置换手术的术后常见并发症［1］。目前, 多采用低分子肝素预防DVT, 其临床疗效已经获得广泛的认可, 但其存在出血等安全风险［2］。利伐沙班能够高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Χa因子以及凝血酶原的活性, 以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)［3］。基于此, 作者将利伐沙班应用于人工关节置换术后深静脉血栓的预防, 并探讨其安全性, 取得了满意的结果, 现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009 年 1 月～ 2014年 10 月人工关节置换术患者为研究对象, 符合标准的患者共110例, 其中行髋关节置换 57例61髋(男32例35髋, 女25例26髋), 行膝关节置换 53 例58 膝(男24 例26 膝, 女29 例32膝)；年龄40～85岁, 平均年龄63.2岁。将患者随机分为观察组(50例)和对照组(60例)。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法为了保证本研究的科学性, 110例患者均由同一组手术医师操作, 两组患者的麻醉方式、手术方法与术后处理均相同。对照组：给予低分子肝素钙(商品名：速碧林, Glaxo Wellcome Production, 国药准字J20090006, 规格：0.4 ml：4100AXaIU/支), 4100 IU/次, 皮下注射, 1次/d, 术后12 h开始用药, 以10 d为1个疗程。观察组：术后6 h口服利伐沙班(Bayer Schering Pharma AG, 注册证号H20100465) 10 mg, 后1次/d, 10 mg/次, 连服10 d, 且2次/周定期监测血小板计数、有无药物过敏及其他不良反应。

1.3 观察指标 在手术前1周进行双侧下肢彩超, 然后在术后做1次彩超(1周内), 如果是深静脉血栓则检查结果应该呈阳性。临床上深静脉血栓的诊断：每天观察双侧下肢是否有明显症状：肿胀、疼痛、肤色异常、触痛(腓肠肌)、静脉回流障碍、Hoffman征、皮肤温度升高。DVT的定义：通过彩超显示具有深静脉血栓或者虽没有检查出深静脉血栓但患者下肢伴有轻微的临床症状, 还有患者临床症状明显并且需要治疗的都可以定义为DVT［4］。检测血常规、尿常规及肝肾功、心电图, 记录手术切口引流量、出血倾向(皮下出血、消化道出血、脑出血等)。分别于术前、术后及疗程结束3个时间节点采集晨起空腹静脉血5 ml于抗凝管内, 在4℃条件下以3000 r/min高速离心10 min, 取血浆保存于-70℃的冰箱中待测。分别检测血液流变学、血小板计数、凝血指标,采用放射免疫法检测血浆内皮素(ET)水平, 试剂盒由上海硕日生物制品有限公司提供。

1.4 统计学方法采用SPSS20.0统计学软件进行处理。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者DVT发生情况 对照组中DVT 18例(30.0%),腓静脉中形成16例, 发生在腘静脉2例；出现临床症状7例(11.7%)。观察组中DVT 9例(18.0%), DVT发生率观察组与对照组比较, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 两组安全性比较 观察组和对照组切口引流量比较［(325.62±27.82)ml VS (463.62±37.39)ml］, 观察组明显少于对照组, 差异具有统计学意义(t=2.874, P＜0.05), 观察组和对照组有出血倾向者分别为4例(8.0%)、12例(20.0%), 观察组明显少于对照组, 差异具有统计学意义(χ2=3.905, P＜0.05)。

2.3 两组均未发生严重过敏反应、肝肾功能损害等药物不良反应。

3 讨论

目前, 骨科手术后下肢制动患者的DVT的预防措施主要有弹力袜、足底静脉泵及药物预防。药物预防主要有低分子肝素、维生素K等, 虽然取得了满意的疗效, 但是仍存在较高的出血风险［5］。因此探寻一种更加安全有效的药物具有重要的临床意义。

利伐沙班又名拜瑞妥, Xareho, 本品可直接抑制因子Χa,抑制凝血酶的产生和血栓形成。用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者, 以预防静脉血栓形成。本品为新型的小分子口服抗凝药物。Χa因子是血凝级联式酶促反应的调节剂, 促进血栓形成, 它催化凝血酶原转化为凝血酶, 一分子的Χa因子可以催化产生上千个凝血酶分子。因此对Χa因子进行抑制能产生有效的抗凝作用。基础筛选试验表明本品能高效地、选择性地、直接地抑制Χa因子(IC50=0.7 nmol/L；K1=0.4 nmol/L), 临床前试验表明在动物模型中本品也表现出显著的体内抗凝活性, 约在口服后3 h出现对Χa因子的最大抑制作用。本品对Χa因子的抑制作用具有高度的选择性,浓度在20 μmol/L以下不影响其他丝氨酸蛋白酶(如凝血酶、胰蛋白酶、纤溶酶、FⅦa、FⅨa、FⅪa、尿激酶和活化蛋白C),对Χa因子的选择性大于上述丝氨酸蛋白酶的10000倍。在大鼠血浆中, 本品在0.30～0.49 μmol/L的浓度下能使PT延长为原来的2倍。低浓度下(0.23 μmol/L)同样能延长人血浆的凝血酶原时间。在麻醉大鼠的动静脉瘘模型中本品对血栓重量的减少依赖于剂量, ED50为1 mg/kg(静脉注射)和5 mg/kg (口服)［6］。

有研究对108个健康男性白种人(19～45岁)参与本品的单剂量、单中心、随机、单盲、安慰剂对照、剂量渐增型试验。受试者单剂量L1服本品(1.25～80 mg)或安慰剂, 另外, 在一个交叉设计试验中有一组受试者口服两种剂量的本品(5 mg的片剂和口服溶液剂)或安慰剂。口服本品5～80 mg后, 约2 h达到血药浓度峰值［7］。中位峰值时间(tmax)为112 min (5 mg)和120 min (80 mg)。浓度-时间曲线下面积(AUC)为446～32981 μg/(h·L)。峰浓度(Cmax)为72 μg/L(5 mg)～316 μg/L(80 mg)。10 mg以上的剂量, Cmax和AUC的值以低于与剂量呈正比例的程度增加。终末相半衰期(t1/2)为4.2～17.4 h。口服本品1.25 mg后约有摄入剂量的40%通过肾脏以原型物排泄进入尿液,但在60 mg和80 mg的剂量下只有摄入剂量的10%以母体药物的形式排泄进入尿液。

有学者在健康男性受试者中探讨了食物对利伐沙班吸收的影响。结果表明, 在有食物存在的情况下, tmax延迟1.25 h, Cmax和AUC增加；较高剂量时, 个体间差异缩小。与基础值相比, 利伐沙班使空腹状态下的凝血酶原时间延长(10 mg时延长44%, 20 mg时延长53%), 餐后则分别延长53%和83%。进餐后给予, 达最大PT的时间延迟0.5～1.5 h, 与食品的类型无关。有关药物同时应用雷尼替丁或抗酸药, 利伐沙班的Cmax和AUC无明显差别。建议新近的抗凝研究集中在抑制凝血系统中关键酶的合成口服药物上, 特别是抑制因子Χa的药物, 因为因子Χa在凝血瀑布中起重要作用。利伐沙班是一种新型的口服药物, 可直接抑制因子Χa, 临床上可用来预防和减少血栓栓塞事件。它是一种针对因子Χa活性部位的小分子抑制剂, 动静脉血栓形成动物模型显示其有抗血栓形成作用, 最近在全髋和膝关节置换患者中完成的临床试验表明, 利伐沙班(2.5～10 mg, 2次/d)的效果和安全性类似于低分子量肝素依诺肝素(enoΧaparin)。利伐沙班在健康受试者中的药动学以吸收迅速为特点, tmax为2.5～4 h, 多次用药后的半衰期为5～9 h。根据目前可得到的资料推测, 空腹或餐后应用皆可。

在临床应用注意事项方面, 肝肾功能不全患者慎用。将利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂(例如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合并使用可能导致利伐沙班血药浓度降低。合并使用强效CYP3A4诱导剂时应谨慎。18岁以下者不宜使用。肌酐清除率为15～29 ml/min, 不伴有凝血异常的中度肝损害的肝硬化, 伴有出血风险(如出血障碍、严重动脉高血压、胃肠溃疡性疾病、血管源性视网膜病、近期颅内出血、脊柱内或脑内血管异常、近期接受脑、脊柱或眼科手术), 接受脊柱或硬膜外麻醉或穿刺者慎用［8］。可以引起γ-谷氨酰转肽酶升高, 氨基转移酶升高；少见脂肪酶、淀粉酶、血液胆红素、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高；罕见结合胆红素升高(伴或不伴丙氨酸氨基转移酶升高)。

综上所述, 利伐沙班具有抗凝血、抗血小板凝聚、抑制血栓形成及溶栓的效果, 用于防治人工关节置换术后DVT的发生效果显著, 其效果优于低分子肝素钙, 且其在出血风险方面要优于低分子肝素钙。

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［8］ 张开放, 郭忠卫, 宋焕瑾.利伐沙班和低分子量肝素钙在人工关节置换术后预防深静脉血栓形成的效果比较.中国康复理论与实践, 2011, 17(12):1148-1149.

Pharmacological analysis and clinical application research of rivaroxaban in prevention of deep venous thrombosis after artificial joint replacement

LI Zhu-yan.Department of Pharmacy, Shandong Zoucheng City People’s Hospital, Zoucheng 273500, China

ObjectiveTo summarize pharmacological effect of rivaroxaban, and to compare clinical effects between rivaroxaban and low molecular weight heparin calcium in prevention of deep venous thrombosis (DVT) after joint replacement.MethodsA total of 110 artificial hip joint and knee joint replacement patients were randomly divided into observation group and control group.Both groups received preoperative color Doppler ultrasound screening, which showed no DVT in both lower limbs.The observation group with 50 cases received rivaroxaban for treatment, and the control group with 60 cases received low molecular weight heparin calcium for anticoagulation.In 1 week after treatment, color Doppler ultrasound was applied to detect blood flow condition and DVT in lower limbs.Comparison was made on occurrence of DVT between the two groups after receiving artificial joint replacement.ResultsColor Doppler ultrasound was applied for the 110 cases in 1 week after operation.There were 27 cases (24.5%) with DVT.Incidence of DVT was 18% (9 cases) in the observation group, and 30% (18 cases) in the control group.Their difference had statistical significance (P＜0.05).ConclusionPreventive implement of rivaroxaban in artificial joint replacement provides obviously lower incidence of DVT than low molecular weight heparin calcium, and it is worthy of widely clinical application.

Rivaroxaban; Low molecular weight heparin calcium; Artificial joint replacement; Deep venous thrombosis

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.25.003

2015-01-28］

273500 山东省邹城市人民医院药剂科