刘芳，俞伟，梁岚清，罗燕荣，王倩倩，黄玉荣，曲宝林

(解放军总医院放疗科,北京 100853)

·论著·

聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子预防头颈部肿瘤同步放化疗后中性粒细胞减少症的研究

刘芳，俞伟，梁岚清，罗燕荣，王倩倩，黄玉荣，曲宝林

(解放军总医院放疗科,北京 100853)

[摘要]目的比较预防性应用聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)与延迟应用普通重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)预防头颈部肿瘤同步放化疗中性粒细胞减少性发热(FN)及住院率等的有效性和安全性。方法48例头颈部鳞癌(T3,T4/N2N3)同步化放疗患者。预防性应用PEG-rhG-CSF组(PEG组)26例，化疗第5天给予100 μg/kg皮下注射；延迟应用rhG-CSF组(rhG组)22例，化疗后当中性粒细胞绝对值≤1×109/L时，皮下注射rhG-CSF至白细胞≥10×109/L。结果①预计化疗192周期化疗，实际化疗186周期，其中诱导化疗96个周期，同步放化疗90个周期。②Ⅲ~Ⅵ度中性粒细胞减少，PEG组 和rhG组分别为3.85%、19.5%(OR=0.165，95% CI为0.053~0.515,P=0.001)；中性粒细胞减少性发热(FN)，PEG组 和rhG组分别为 0.96 %、8.53%(OR=0.104 ,95% CI 为0.013~0.863,P =0.023)；其中，75%的FN发生在同步放化疗周期内。③中性粒细胞减少相关的住院率PEG组 和 rhG组分别为1.92%、6.09%，两组比较差异无统计学意义。④两组患者按期给药率分别为96.2% 、84.1%；其中81.8%的延迟给药发生在同步放化疗期间。⑤两组不良反应均可以耐受，仅1例患者发生骨痛。结论预防性使用PEG-rhG-CSF组减少了头颈部同步放化疗粒细胞减少及相关性FN的发生率，有利于按时按预定剂量实施同步放化疗。

[关键词]头颈部肿瘤；化放疗 ；中性粒细胞减少；粒细胞集落刺激因子

A clinical study of pegfilgrastim prevention neutropenia syndrome in patients with head and neek cancer after concurrent chemoradiotherapyLiuFang,YuWei,LiangLanqing,LuoYanrong,WangQianqian,HuangYurong,QuBaolin(DepartmentofRadiotherapy，GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the clinical effectives and safety of prophylactic pegfilgrastim(PEG-rhG-CSF)and delayed recombinant human granulocyte stimulating factor (rhG-CSF)on the risk of febrile neutropenia (FN) and hospitalizations in patients with head and neck cancer after concurrent chemoradiotherapy.MethodsA total of 48 head and neck cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy in our hospital were adopted in this study.26 patients were treated with PEG-rhG-CSF 100 μg/kg subcutaneously(PEG group)at the fifth days after chemotherapy of each cycle,and 22 patients were treated with Rh-CSF( rhG group)when the absolute neutrophil count was lower than 1×109/L,untill WBC≥10×109/L.Results① 192 cycles of chemotherapy were planed,and 186 cycles of chemotherapy were actually executed.Among them,96 cycles were induction chemotherapy and 90 cycles were concurrent chemoradiotherapy.② The incidence of grade Ⅲ-Ⅳ neutropenia in PEG group and rhG group were 3.85% and 19.5%,respectively (OR=0.165，95%CI:0.053-0.515;P=0.001).The incidence of FN in PEG group was 0.96% and rhG group was 8.53%,respectively (OR=0.104,95%CI,0.013-0.863,P=0.023).In 75% of the cycles,FN events occurs during the concurrent chemoradiotherapy.③ Neutropenia associated:hospitalization for neutropenic complications was 1.92 % in PEG group and 6.09% in rhG group,and there was no statistical significance.④ Timely treatment rate were 96.2% vs 84.1%,and 81.8% of delay treatments occured during the concurrent chemoradiotherapy.⑤ Adverse reactions in both groups were well tolerated.ConclusionPegfilgrastim prescribed as prophylaxis results in lower risk of neutropenia-related and FN while compared with filgrastim delay.

[Key words]Head and neck neoplasms；Chemoradiotherapy；Neutropenia；Granulocyte colony-stimulating factor

诱导治疗加同步放化疗是局部晚期头颈部肿瘤的主要治疗方式，可提高患者的远期生存及局控率[1]，保证在既定的时间和应用标准剂量同步放化疗意义重大。然而，同步放化疗患者顺应性低，14%~20%的患者可能发生Ⅲ-Ⅳ度的骨髓抑制，仅55%的患者能够按时完成预定的化疗周期，继而影响患者的预后转归[2]。预防性使用粒细胞集落刺激因子在化疗中的地位已经明确[3-4]，目前，临床不进行常规预防治疗，待白细胞降低后应用短效升白药物，严重影响了同步放化疗患者的依从性及生活质量。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)是一种长效的自身调节刺激因子，半衰期更长，有效性已得到证实[5-6]，但其在同步放化疗患者中使用很少报道。本项研究比较在头颈部鳞癌诱导化疗加同步放化疗中预防性应用PEG-rhG-CSF及延迟性应用重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)在中性粒细胞减少、发热及相关住院等不良事件发生率的差别，探讨预防性应用PEG-rhG-CSF的临床价值。

1对象和方法

1.1研究对象选取2013年5月至2014年12月解放军总医院放化疗病房同期收治的48例初治(T3,T4/N2N3)头颈部鳞癌同步放化疗患者为研究对象。48例患者中，PEG组 26例，男22例，女4例，中位年龄39岁；rhG组22人，男17例，女5例，中位年龄38岁，两组年龄、性别、疾病种类差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2入选和排除标准病例入选标准：(1)病理证实为(T3,T4/N2N3)头颈部鳞癌；(2)年龄≥18岁，≤65岁，无严重并发疾病，可耐受同步放化疗治疗；(3)PS评分为0~2分，中性粒细胞绝对值(ANC)≥ 1.5× 109/L，血小板计数≥80× 109/L。排除标准：AST和/或ALT水平≥1.5倍正值上限(ULN)，伴有碱性磷酸酶>2.5×ULN，或胆红素水平>2×ULN，或肌酐水平>1.5×ULN。入组前充分告知患者放化疗的具体方案，并均征得患者家属的同意。所有患者入组前均签署知情同意书。

1.3化放疗方案所有患者接受4周期化疗，先进行2周期泰索帝75 mg/m2,联合顺铂75 mg/m2(d1-3)诱导化疗，21 d为1个疗程，第3、4周期开始进行同步放化疗，放疗总剂量在67～72 Gy，每周5次，每次1.8~2 Gy+顺铂80 mg/m2化疗。患者必须在ANC恢复到≥1×109/L，并且血小板≥100×109/L后，才能进入下一周期。化疗前1 d开始连续3 d口服地塞米松，化疗前30 min给予5羟色胺类药物止吐。PEG组患者在化疗的第5天给予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg(石药集团)皮下注射；rhG组患者只有当中性粒细胞绝对值≤1×109/L时，皮下注射粒细胞集落刺激因子[沪麒麟鲲鹏(中国)生物药业有限公司]至白细胞≥10×109/L停用。

1.4统计学处理采用 SPSS 18.0 软件对数据进行统计学分析，计量资料应用t检验，计数资料采用χ2检验及Fisher精确检验等。P<0.05 为差异有统计学意义。

2结果

2.1患者特征PEG组预计进行104周期化疗，实际进行104周期；rhG组预计进行88周期化疗，实际进行82周期，6周期因中性粒细胞减低和(或)严重黏膜反应，未能进行第4周期同步放化疗。两组患者放疗黏膜反应差异无统计学意义。

2.2中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少(FN)PEG组共进行104周期化疗，4周期(3.85%)出现Ⅲ度中性粒细胞减少；rhG组执行的82周期中，16个周期发生Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞减少，发生率为19.5%(OR=0.165，95%CI:0.053~0.515；P=0.001)；PEG组中1例患者出现FN ；rhG组7周期出现FN，发生率为8.53%(OR=0.104，95%CI:0.013~0.863；P=0.023)。两组中性粒细胞减少和FN的发生率差异均有统计学意义。两组患者进行的化疗周期中，FN共发生在8个周期，75%的FN发生在同步放化疗周期内，见表1。

2.3住院率 PEG组中性粒细胞减少相关的住院率为1.92%，rhG组为6.09%(OR=0.302，95%CI:0.057~1.598;P=0.137)，两组比较差异无统计学意义；而在所有原因导致住院的发生率中，PEG组中为2.89 %，rhG组为7.32%，两组比较差异无统计学意义(OR=0.376,95%CI：0.091~1.553;P=0.146)，但PEG组中性粒细胞减少相关住院率有更低的趋势。在两组患者进行的化疗周期中，7个周期出现了由中性粒细胞减低导致的住院，其中71.4%的住院事件发生在同步放化疗期间。

2.4抗生素的使用PEG组中，由于各种原因(包括预防性应用抗生素)使用抗生素的周期数为4周期，发生率为3.85%，其中静脉应用抗生素1周期(0.96%)； rhG组中抗生素使用周期数为8周期，使用率为9.75%，其中4周期静脉应用抗生素，两组比较均差异无统计学意义(P值分别为0.092，0.119)。

2.5化疗剂量的减量和化疗延迟PEG组中，2个化疗周期给予了<85 %的全部药物计划剂量；rhG组中4个周期由于中性粒细胞减少性事件和(或)黏膜不良反应给予药物剂量<85%计划剂量，6周期停止用药。

PEG组共进行104周期化疗，100个化疗周期(96.2%)按时给药；rhG组实际进行了82个周期，74个化疗周期(84.1%)按时给药(OR=0.275, 95%CI：0.070~1.071，P=0.062)。两组由于中性粒细胞减少和(或)Ⅲ度黏膜反应延迟>3 d给药的共11周期，其中9个周期(81.8%)发生在同步放化疗期，见表1。

2.6治疗相关的急性并发症两组同步放化疗组发生化疗和放疗相关的黏膜反应无统计学差异。PEG组19例患者(73.1%)发生Ⅰ-Ⅱ级黏膜反应，rhG组发生率为53.5%(10例)；Ⅲ级黏膜反应两组发生率分别为26.9% 、40.9%(P>0.05)。

2.7安全性仅PEG组发生了1例严重不良事件，主要表现为骨痛，可能与PEG-rhG-CSF应用相关。

3讨论

紫杉类药物加顺铂为头颈部肿瘤的标准治疗方案，文献报道FN发生率达到20%以上[2]。一项比较不同集落刺激因子治疗粒细胞减少性发热疗效的回顾性研究中[7]，预防性使用PEG-G-CSF比预防性使用rhG-CSF减少了62%的中性粒细胞减少相关的住院率，比延迟使用rhG-CSF患者住院风险更低。据此认为，常规剂量预防性应用PEG-G-CSF比预防性和延迟性应用rhG-CSF效能更优。临床上头颈部肿瘤同步放化疗常发生中性粒细胞减低、口腔黏膜炎、咽部疼痛，治疗依从性差[2]，临床实践中因患者不愿接受反复注射的痛苦和不便，很少预防性应用rhG-CSF。PEG-G-CSF耐受性好，单次给药后升高中性粒细胞的效果比多次给予常规rhG-CSF更好，维持时间更长[5,8- 9]，所以有可能提高同步放化疗的耐受性。本研究显示，预防性使用PEG-rhG-CSF组显著减少了头颈部肿瘤化放疗期间中性粒细胞减少及相关FN的发生，差异有统计学意义。有助于患者顺利完成治疗，降低抗生素使用率，减少了医护人员临床工作量，从而提高患者的治疗依从性。虽然在减少住院率方面差异无统计学意义，考虑与病例数较少有关。

文献报道在头颈部肿瘤同步放化疗期间，当中性粒细胞减低达Ⅲ-Ⅳ度时，口腔感染发生率高达80.0%~90%[2,10]。本研究中发现，PEG组中，因放疗产生的黏膜损伤程度较rhG组轻，其原因可能是与rhG-CSF由肾小球滤过清除不同，PEG-rhG-CSF主要由中性粒细胞介导清除有关。PEG-rhG-CSF可以刺激中性粒细胞的产生和成熟，增强中性粒细胞功能，加强吞噬功能，增强趋化作用及抗感染，进而减少全身及局部黏膜感染的发生，促进愈合。但本研究两者比较差异无统计学意义，需要行进一步的大样本量的临床研究验证。

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(收稿日期：2015-02-20)

作者简介：刘芳,博士,副主任医师，Email：starsix03@126.com

中图分类号:R739.91

文献标识码:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.04.018