罗 建， 李东宁， 孔 露， 李 骢△， 梁 品

(1大连市甘井子区人民医院外科，辽宁 大连 116033； 2大连医科大学病理生理教研室，辽宁 大连 116044； 3大连医科大学附属第一医院胃肠外科，辽宁 大连 116011)



非典型性趋化因子受体在肿瘤发展与转移中的作用*

罗 建1， 李东宁2， 孔 露2， 李 骢2△， 梁 品3△

(1大连市甘井子区人民医院外科，辽宁 大连 116033；2大连医科大学病理生理教研室，辽宁 大连 116044；3大连医科大学附属第一医院胃肠外科，辽宁 大连 116011)

趋化因子(chemokines)是一类单链小分子的蛋白质超家族，可特异性地募集和激活白细胞,参与免疫、造血、器官发育、炎症、艾滋病、肿瘤等发生发展过程。趋化因子受体是7次跨膜G蛋白偶联受体家族成员，可识别和结合特定的趋化因子。趋化因子及其受体所构成的生物学轴参与了肿瘤的发生及转移的多种过程。非典型性趋化因子受体(atypical chemokine receptors，ACKRs)作为趋化因子受体家族的一员，其作用已经越来越多地引起了人们的关注[1]。ACKRs不偶联经典的G蛋白信号通路，而是有效地内化同源趋化因子配基并使其降解。目前这个蛋白质家族引起广泛关注的至少有3个成员：DARC(Duffy antigen receptor for chemokines，又称ACKR1)、D6(又称ACKR2)和CCX-CKR(ChemoCentryx chemokine receptor，又称ACKR4)。这些成员与多种肿瘤的发生及转移都有着密切的联系。本文对近年来有关ACKR 在肿瘤发展与转移中的作用机制的相关研究进行简要综述。

1 趋化因子及其受体与肿瘤的转移

趋化因子是一类单链小分子的蛋白质超家族，可特异性地募集和激活白细胞, 参与免疫、造血、器官发育、炎症、艾滋病、肿瘤等发生发展过程。趋化因子依其分子结构中氨基端半胱氨酸残基的排列顺序至少可分为C、CC、CXC和CX3C 4个家族，其命名方式采用分子结构特征(C、CC、CXC、CX3C)+配基(ligand，L)+序号(1，2，3…)的方法[2]。趋化因子受体是7次跨膜G蛋白偶联受体家族成员，可识别和结合特定的趋化因子。根据这些受体配基中最初2个半胱氨酸残基位次的不同，趋化因子受体被命名为XCR、CCR、CXCR和CX3CR共4类。原发肿瘤的生长、侵袭和远处转移是一个多因素参与、多步骤协同的过程。作为包括肿瘤细胞在内的多种细胞在体内迁移的重要介导者，趋化因子及其受体可能参与上述过程中的每一个环节。大量研究证实，趋化因子及其功能性受体所构成的生物学轴参与肿瘤的发展及转移的多个环节[3]。

目前，已经证实CXCL12和CXCR4构成的生物学轴在多种实体瘤的生长、转移中发挥重要作用[4]。国外有研究发现在小鼠的恶性外周神经鞘瘤模型中CXCR4呈高表达[5]，打断这一生物学轴可抑制血管生成和肿瘤扩散，增加肿瘤细胞对化疗、放疗的敏感性[6]。而在小鼠乳腺癌模型中，用携带CXCR4拮抗剂的溶瘤病毒治疗可抑制血管生成和肿瘤转移[7]。而部分CXCR4阳性乳腺癌患者则易发生肝、肺、脑转移，预后差[8]。除此之外，其它一些趋化因子同样也与肿瘤的转移密切相关[9]，如CCL2、CCL18激活后，可诱导血管生成，促进肿瘤生长，增加循环肿瘤细胞，易化肿瘤转移[10]，在卵巢癌中CCL28的表达上调就促进了血管的生成，增加了肿瘤的转移[11]。然而，趋化因子对肿瘤发展转移的影响又是多方面的。一些趋化因子及其受体可以促进血管生成，刺激肿瘤细胞的增殖和转移，而另一些趋化因子则可能具有抑制肿瘤转移的作用。最近就有研究表明，CXCL14可抑制乳腺癌细胞的生长及转移，起到抗肿瘤的保护性作用，其机理可能与抑制瘤内血管生成有关[12]。

总而言之，趋化因子及其受体在机体内可能受多种因素的调控，对肿瘤的发生及转移起着不同的调控作用。ACKRs作为趋化因子受体家族的一员，其作用已经越来越多地引起了人们的关注。非典型性趋化因子受体也被称作趋化因子结合蛋白或者诱饵受体、沉默受体、清除槽、清道夫或内化受体等，它们在体内趋化因子网络平衡的调控中发挥着至关重要的作用[13]。与大多数“典型”趋化因子受体通过G蛋白和下游效应物传导信号分子不同，ACKRs不偶联经典的G蛋白信号通路，而是有效地内化同源趋化因子配基并使其降解。此外，ACKRs也可能通过G蛋白非依赖性、β-视紫红质抑制蛋白依赖性信号转导途径发挥一定的生物作用[14]。迄今为止，这个蛋白质家族引起广泛关注的至少有3个成员：DARC、D6和CCX-CKR。这些成员与多种肿瘤的发生及转移都有着密切的联系。

2 Duffy抗原/趋化因子受体

2.1 Duffy抗原/趋化因子受体的结构及表达 Duffy血型抗原是在1950年首次检测到的一种糖蛋白，存在于红细胞膜上。1991年研究发现红细胞上还存在一种能够清除循环中IL-8的槽，当时认为是分布在红细胞上的一种多配体的受体，被称为红细胞趋化因子受体(erythrocyte chemokine receptor，ECKR)，后来发现ECKR和Duffy抗原是同一分子，因此将其重新命名为Duffy抗原/趋化因子受体(DARC)。Duffy抗原定位于1号染色体，是CC类和CXC类炎性趋化因子的通用受体。DARC是由不同亚单位组成的糖蛋白，属于不与G蛋白偶联的7次跨膜型受体家族，因缺乏为其它趋化因子受体所共有的位于第2胞内区的DRY(Asp-Arg-Tyr)基序，所以不能转导胞内信号。DARC的N端多肽链与第3个胞外环共同构成一个特殊的趋化因子结合袋，可以与那些促进血管生成的炎性趋化因子结合，并且结合后不向细胞内转导信号，也不引起细胞膜Ca2+流动，而是将其内化，因而被称为趋化因子诱饵受体或清除槽。对DARC具有高度亲和力的趋化因子包括CXC族趋化因子CXCLl、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL7、CXCL8(IL-8)、CC族趋化因子CCL2、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL14和CCL17等。

DARC在红细胞上的表达主要分布于除非洲以外的其它洲人群中，其表达与红细胞的成熟程度有关，网织红细胞DARC的表达高于成熟红细胞。无论达菲阳性或者阴性个体，DARC在神经、心、骨髓、肌肉、十二指肠、胰、肾脏、肺毛细血管后静脉和脾窦间隙的内皮细胞及肾集合管上皮细胞上都有表达，但DARC只表达于静脉系统，在动脉系统中无任何表达[15]，显示出DARC在不同组织间的选择性分布。

2.2 DARC与肿瘤的转移 新生血管形成失控是肿瘤发生转移的重要因素，而血管形成因子对新生血管的生成起着决定性作用。研究证明DARC与肿瘤血管新生密切相关。趋化因子可以通过促进或抑制血管生成来调节肿瘤的发展及转移。其中最主要的作用就是它可以抑制肿瘤内相关血管生成和限制肿瘤的转移。DARC可通过可“诱骗”作用干扰血管新生。有报道将DARC阴性非小细胞肺癌A549细胞转染DARC后，上清液中的趋化因子CXCL8和CXCL5均较对照组显著降低。肿瘤组织学观察还发现瘤体坏死增多，肿瘤组织的细胞结构减少，肿瘤血管形成减少并检测到肿瘤转移潜能下降。相反，相对于野生型小鼠，DARC敲除的小鼠有更多的血管结构形成，两者差异有统计学意义。究其原因，DARC转染后抑制肿瘤的成瘤和转移可能通过以下机制实现：首先DARC的过表达使肿瘤细胞周围环境中成血管性趋化因子的浓度降低；其次，抑制肿瘤组织内部新血管生成；另外，已经证实基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)可通过释放血管内皮生长因子参与血管生成。DARC则可能使MMP-9的表达下调。Shen 等[16]观察到DARC基因剔除小鼠的诱发性前列腺癌生长迅速，其瘤体可达野生鼠的 4 倍之多。Horton 等[17]还发现DARC可抑制小鼠黑色素瘤的生长和血管生成，国内学者也已经证实DARC 与乳腺癌的发生及转移有关[18]。以往曾提出由于血红细胞缺乏DARC的表达可导致部分人群更易发生前列腺癌[19]，但最近有报道指出DARC表达阴性与前列腺癌的发生并无明确的关系[20]。因此，DARC表达与前列腺癌发生具体关系还有待于进一步研究。

总之，DARC表达可以调控瘤内血管生成、淋巴结转移及远处转移。DARC过表达的细胞株，还可以通过清除体内促进血管生成的某些趋化因子，抑制肿瘤内血管生成、肿瘤的成瘤和转移。因此，通过调控DARC很有可能成为控制肿瘤生长、转移的新途径。

3 D6 (ACKR2)

3.1 D6的结构及表达 趋化因子诱骗受体D6是一种炎性CC趋化因子的结合蛋白，亦称为CC族趋化因子结合蛋白2 (CCBP2)、CMKBR9、CCR9或 CCR10。其 mRNA 共 2 966 bp，编码产物为含 384个氨基酸残基的跨膜蛋白。D6分子具有典型的趋化因子受体结构即7次跨膜结构，内有7个跨膜域和4个高度保守的半胱氨酸序列。与信号性趋化因子受体相比，D6分子在结构上有一些改变：在第2次跨膜区，天冬酰胺替代了天冬氨酸[21-22]，这个氨基酸位点的突变，虽然不影响D6与配体的结合，但却影响了钙离子的流动。此外，在第2个细胞内环区，DKYLEIV基序替代了DRYLAIV。静息状态下，D6主要贮存在细胞内的内含体小囊泡中，细胞表面D6 相对较少，当配基与D6受体结合后，受体内化，形成包含体与溶酶体结合，在溶酶体的酸性环境下，配基与受体分离，配基降解，受体再循环到细胞膜。胞浆中游离的D6分子不断地循环到细胞膜，以维持胞膜上受体的数目。通常情况下，趋化因子受体随着内化和降解作用的进行，其受体数量将下调，但细胞表面的D6却随着细胞外趋化因子的增加而并不下降。

D6分子高表达于肺、小肠和皮肤淋巴管的内皮细胞、胎盘及一些血管瘤细胞，但不表达于血管内皮细胞以及白细胞。淋巴管内皮细胞是D6主要的表达细胞，其作用是可以维持淋巴管表面的炎性CC型趋化因子水平，使炎性白细胞与淋巴管表面相互作用降到最低。但也有观点认为白细胞上也存在D6的表达，其清除趋化因子功能可能更为有效，而淋巴管内皮细胞表达的D6可能只是在限制炎性白细胞进入淋巴管中起到补充作用。D6分子有着广泛的配基结合谱，目前已发现D6的配体多达12种(CCL2～5，7～8，11，13～14，17，22和CCL3L1)。研究表明D6与配基结合后不能引起细胞内钙离子流动，提示D6不能传递信号。其主要作用为：中和趋化因子、呈递趋化因子、辅助组织来源的趋化因子由基底向腔面的转运等。

3.2 D6与肿瘤的转移 D6与肿瘤的发生转移也有着密切的关系，在多种肿瘤中都扮演着重要角色，对皮肤肿瘤耐受的小鼠种系在D6基因缺陷后变得对肿瘤易患，而对肿瘤易患的小鼠种系在转入D6基因后肿瘤形成率明显降低，因此猜测D6对皮肤新生肿瘤的易患性和肿瘤的进展发挥作用。但也有研究得出了不同的结果：诱导小鼠肝癌模型后，D6缺陷小鼠虽然肝巨噬细胞的浸润明显增加，但是肿瘤的形成和发展与野生型小鼠相同，提示D6 在对肝肿瘤形成和发展过程中的功能仍不明确，其参与肿瘤发生的具体机制需进一步研究。最近有人证实人类结肠癌可表达D6，而D6缺失的小鼠易患大肠炎症相关性癌症[23]。国内学者针对D6与肿瘤转移的关系也有了新的发现：研究结果显示多种人乳腺癌细胞系如 MCF-7、MDA-MB-231等可表达D6，其表达水平与转移特性相关，过表达D6可显著抑制人乳腺癌裸鼠移植瘤的生长和肺转移[24]。最近还有报道提出联合应用D6与DARC 可以有效抑制乳腺癌细胞的侵袭[25]。

未来随着对D6基因及其功能的继续深入和广泛的研究，将会了解更多、更明确的有关D6与肿瘤发生、转移的关系，从而为肿瘤早期诊断和药物治疗以及减少肿瘤的转移提供理论基础。

4 ChemoCentryx 趋化因子受体(ACKR4)

4.1 ChemoCentryx趋化因子受体的结构与表达 ChemoCentryx 趋化因子受体(CCX-CKR)是继 DARC 和 D6 之后发现的第3个诱饵受体，又称为 CCRL1或CCR11。在人类，CCX-CKR基因有2 个拷贝，一个位于3q22中，另一个位于6 号染色体。两者编码的蛋白质仅有 1 个氨基酸残基差异，该差异是由核苷酸152号位碱基的改变引起的。与典型的G 蛋白偶联受体相比，CCXCKR 第6个跨膜区域缺失 1 个天冬氨酸残基，第7个跨膜区域保守精氨酸残基发生缺失，同时第3个跨膜区域细胞质环和天冬氨酸残基也发生了缺失。但是，CCX-CKR也具有典型的趋化因子受体亚家族的某些序列。Comerford等[26]发现CCX-CKR第2个胞内环上标准模体DRYLAIN在人类变成了DRYVAVYKV，在小鼠则变成了DRYWAVTKA，这可能是造成CCXCKR 缺乏经典的胞内信号转导途径的主要原因。

CCX-CKR在人类造血细胞和器官均有表达，包括树突状细胞、T细胞、脾、淋巴结等，同时一些非造血器官也有表达。CCX-CKR还大量表达于成人心脏组织，在肺、胰腺、脾、卵巢、小肠和胎儿组织中也有一定的表达。CCX-CKR的配基包括3个高亲和力组成性配基，分别为CCL19(ELC)、CCL21和CCL25(TECK)；2个低亲和力配基分别为CXCLl3(BCA-1，BLC)和vMIP-1I。研究发现CCX-CKR虽然不能激活经典信号转导途径和凋节细胞迁移，但CCX-CKR可通过翻译后调控来凋节趋化因子的量和功能。通过对CCX-CKR的生物化学分析发现，CCX-CKR在调节CCL19的连续内化和降解方面有着强大的作用。并且过表达CCX-CKR的细胞可以清除大量胞外CCL19。这种内化方式可能有助于易化CCX-CKR诱导的CCL19摄入，提示其在调控趋化因子方面可能具有独特而重要的作用。

4.2 CCX-CKR与肿瘤的转移 趋化因子及其受体广泛参与了肿瘤的生长及转移[27]。除CXCR4/CXCL12生物学轴在肿瘤转移中的作用已经广为人知[28]以外，CCR7/CCL19 (CCL21)、CCR9/CCL25及 CXCR5/CXCL13也能促进多种肿瘤的生长和转移。CCR7/CCL19(CCL21)能促进乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃肠、头颈及血液等系统肿瘤的发生发展[29-30]。而CCR9/CCL25生物学轴的作用也已经在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及皮肤黑色素瘤中得到了证实[31-32]。 CXCR5/CXCL13则同样被发现参与了多种肿瘤的发生及转移过程[33-34]。其在慢性淋巴细胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、原发性眼内淋巴瘤、转移性神经母细胞瘤及乳腺癌中均有较高的表达。CCX-CKR作为趋化因子清除剂能够结合并清除上述CCL19、CCL21、CCL25及CXCL13等趋化因子。因此可以猜测CCXCKR与人类多种肿瘤的发生及转移密切相关。国内学者也首次证实在 mRNA和蛋白质水平上多种人乳腺癌细胞系可表达 CCX-CKR，但在具有高转移特性的乳腺癌细胞系中CCX-CKR的表达却降低。在乳腺癌患者中 CCX-CKR 高表达者腋窝淋巴结转移少，患者存活期较长[35]。同时，还特别注意到DARC、D6和CCX-CKR三重阳性与腋窝淋巴结转移及临床分期呈明显负相关，说明在乳腺癌中这些趋化因子结合蛋白具有协同作用，其协同表达可使患者的预后得到明显改善[36]。

总之，CCX-CKR 如同 DARC、D6 一样在多种肿瘤的发生与转移中发挥着重要的调控作用。尽管在不同种类的肿瘤发展过程中，其确切机制仍未完全澄清，但随着研究的不断深入，有关CCXCKR与肿瘤的发生及转移的具体关系必将会逐步阐明。

5 结语

DARC、D6和CCX-CKR作为一种广泛存在的特殊类型的趋化因子受体，通过清除组织中的趋化因子，参与了多种肿瘤的发生、发展、血管新生及远处转移等，发挥着不同的调节作用。由于它们各自的配体不同，在肿瘤中的作用也就不尽相同，在调节肿瘤的发生及转移过程中可独立或协同发挥其作用。随着对ACKRs及其功能的继续深入和广泛的研究，必将会了解其更多、更明确的功能，从而有助于临床疾病的检测指标和药物治疗靶点的选择以及疾病发病机制的研究。目前对于ACKRs在肿瘤发生及转移方面的作用到底是正性调节还是负性抑制仍存在争论，它们在各种肿瘤中发挥作用的具体机制尚未完全清楚。这些问题仍都需要不断地解决，以期探索出更多肿瘤治疗的新途径。

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Roles of atypical chemokine receptors in progression and metastasis of tumor

LUO Jian1, LI Dong-ning2, KONG Lu2, LI Cong2, LIANG Pin3

(1DepartmentofSurgery,People'sHospitalofGanjingziDistrict,Dalian116033,China；2DepartmentofPathophysiology,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China;3DepartmentofGastrointestinalSurgery,TheFirstAffiliatedHospital,DalianMedicalUniversity,Dalian116011,China.E-mail:goodluck_licong@163.com;paper1226@163.com)

Chemokines and their receptors have been implicated mostly in tumor progression and metastasis. Atypical chemokine receptors (ACKRs) comprise a group of 7-transmembrane domain proteins structurally similar to G protein-coupled receptors. However, ACKRs do not induce classical signaling via the typical G protein-mediated pathways. ACKRs efficiently internalize the cognate chemokine ligands and act as scavengers instead. ACJRs are composed of at least 3 members of chemokine receptors: Duffy antigen receptor for chemokines (DARC, also known as ACKR1), D6 (also known as ACKR2) and ChemoCentryx chemokine receptor (CCX-CKR, also known as ACKR4). These receptors bind to and/or internalize their chemoattractant ligands without activating signal transduction cascades leading to cell migration. In this review, we summarize the recent progress regarding the roles of ACKRs in the progression and metastasis of tumor.

非典型性趋化因子受体; 肿瘤； 转移

Atypical chemokine receptors; Tumor; Metastasis

1000- 4718(2015)04- 0764- 05

2014- 11- 24

2015- 01- 22

大连市科技局社会发展(No. 2010E15SF180)； 辽宁省教育厅科技计划(No. L2013340)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2015.04.034

△通讯作者 李 骢 Tel: 0411-86110293； E-mail:goodluck_licong@163.com； 梁 品 Tel: 0411-83635963； E-mail: paper1226@163.com