张腾龙，陈志宝，鞠传静，李忠义，孟轲音，王 雄，万家余

朊病毒病治疗的研究进展

张腾龙1，2，陈志宝1，鞠传静2，3，李忠义2，孟轲音2，王 雄1，万家余2

朊病毒病(Prion diseases)是一种由细胞型朊蛋白(PrPC)构象发生改变所形成的致病型朊蛋白(PrPSc)大量沉积在细胞中而引起的一种致命性神经退行性疾病，致死率高达100%。目前为止，该病还没有一种确切的治疗方法，严重威胁人类和动物的健康。随着对朊病毒病研究深入，科学家们发现细胞自噬，RNA干扰，PrP抗体、核酸疫苗、一些药物及化合物在疾病治疗方面有积极作用。我们将近些年来在治疗朊病毒病方面具有潜在应用价值的方法和理论做具体阐述。

朊病毒病；细胞自噬；RNA 干扰；疫苗

朊病毒病(Prion Diseases)是由朊病毒引起的一种高致病性、高致死性神经退行性疾病，又将它称为传染性海绵状脑病(TSE)。常见朊病毒病分为两种：一种是动物朊病毒病，有羊瘙痒症，牛海绵状脑病(BSE),传染性水貂脑病(TME)，慢性消耗性疾病(CWD)等，另一种是人类朊病毒病，有克—雅氏病(CJD),格斯特曼病(GSS)，致死性家族失眠症(FFI)，库鲁病和变异型克雅氏病(vCJD)[1-3]。这些疾病都是由朊病毒(PrPSc)在神经细胞中大量沉积引起细胞大量死亡或者代谢障碍所引起。有相关报道称，牛海绵状脑病不仅仅能在牛种群中传播，它的传播已经打破了种间屏障[4]，能够在不同物种之间传播，已经成为一种危害性极大的人畜共患病，严重的威胁了人类健康。因此，对朊病毒及朊病毒病的研究是非常必要，也是迫在眉睫的。

1 朊病毒和朊蛋白

朊病毒(PrPSc)是一种可传递的蛋白质感染颗粒，主要是由细胞型朊蛋白(PrPC)空间结构错误折叠所形成，与传统意义上的病毒不同，这种病毒没有核酸，只是一种具有传染能力的蛋白质。朊蛋白和朊病毒有着相同的基因编码序列，具有相同的蛋白质一级结构。朊蛋白是一种膜结合蛋白，具有蛋白质的一般功能，同时还具有一些其他的生理功能，例如：抗衰老、通过控制PERK酶的表达量来抗细胞凋亡，延长细胞寿命等。朊病毒病危害性极大，所以研究朊病毒分子结构对研究朊病毒及朊病毒病是非常必要的，很可能在病原蛋白的结构的研究方面找到攻克朊病毒病的突破口。

Wüthrich 小组利用液态NMR 技术确定了第一个朊蛋白—PrPC的溶液结构，在其后的数年研究中又相继发现表了很多动物的PrPC的溶液结构。研究结果表明：所有PrPC在溶液中都以单体形式存在, 不同种属PrPC的三维结构非常相似。N末端残基97个氨基酸排列呈无规则卷曲状态, C末端119个氨基酸残基形成了一个折叠完好的球状结构域。C末端结构域包含三个特征α螺旋和一对反平行的β 折叠, 二硫键连接并稳定两个α 螺旋H2和H3[5]。经过仔细比较不同物种的PrPC蛋白的溶液结构时，发现不同物种之间的PrPC的骨架结构没有太大差异，但是在局部出现了变化，主要表现在连接第二个β 折叠和第二个α螺旋之间的无规卷曲片段, 常被称作β2-α2loop。相对而言, 这段氨基酸序列在不同哺乳动物中的变化最大, 反映了种属的差异性。从这个意义上讲，β2-α2loop 与第三个α螺旋之间的氨基酸序列, 可能调控着PrPC生物学功能的特异性[6]。

同时科学家也对它的晶体结构做了研究，发现与溶液结构最大的不同在于，溶液中PrPC是单体存在，而晶体中则大多数以二聚体形式存在，这些二聚体还能够再聚集形成四聚体，而在多聚体中发生错误折叠的几率是非常大。

PrPSc具有与PrPC相同的编码基因，但它并不具有PrPC的生理功能，而是一种有传染性的毒蛋白。对PrPC分子结构研究的快速进展，相比之下，PrPSc的研究就滞后了很多，主要的原因是：这种种蛋白质不溶于水中，对蛋白质三维结构检测的两种手段无能为力，所以，至今人们还没有弄清楚PrPSc分子结构，PrPC分子是如何变成PrPSc分子，到底是正常分子的哪些区域发生了变化，变成怎么样的结构。这些问题依然值得科学家们深入的研究。但最近研究发现:PrPSc可能以三聚体形式存在, 残基89～175形成左手β螺旋的构象,在PrPSc中由二硫键相连的第2、3两个α螺旋依然保持了原来的构象，这就说明PrPSc构象变化主要发生在C端的球形结构域中。Prnp基因敲除鼠实验也印证了这个观点，当敲除编码PrPScN端无序序列的基因，小鼠病情并没有太大的改观；当敲除编码PrPScC末端的球形结构域的基因后，小鼠病情则大有改观，这足以证明分子构象的变化是发生在了C末端的球形结构域中。

对PrPC和PrPSc分子结构的研究，对攻克神经退行性疾病研究奠定了一定基础，也为病变分子的结构及传染机制指明了方向。

2 朊病毒病传播

朊病毒病传播分为水平传播和垂直传播，在同一物种不同个体之间传播主要有食物污染传播途径和血液传播途径[7]，当然朊病毒病还具有一些其他的传播方式，比如接触性传播和通过胎盘的亲代与子代的垂直传播。

羊瘙痒病，慢性消耗性疾病，克雅氏病是最具有代表性的天然获得性朊病毒病，这类疾病传播主要是由于宿主暴露在充满传染性海绵状脑病的生活环境中，有证据表明：除了羊瘙痒病，其他两种疾病的传播大多数是因为摄取了含有TSE病食物，食物进入消化道后，由于毒蛋白对肠道的消化耐受性极强，进而经过消化道开始侵入机体[8]。这种传播机制同样适用于人类的两种TSE类疾病(库鲁和vCJD)，现在普遍认为是消费者食用了疯牛病污染的食物后引起了疯牛病。相比其他的TSE类疾病，羊瘙痒病和CWD不仅可以通过消化系统传染，而且还能通过接触来传染[9]。此外，螨虫和一些小飞虫的幼虫和蛹都是生活中潜在的传染途径[10]。最近有研究表明：在被感染的鹿的唾液中也发现现了朊病毒[11]。除了摄入，皮肤的划痕，牙龈的松动，创伤等都能够成为朊病毒攻击机体的通道，经皮肤接触传染已经成为库鲁病的一种重要的传播途径。一些研究还发现，这种疾病还可能与遗传有一定关系。

3 细胞自噬对朊病毒病积极的作用

科学家在对神经退行性疾病研究过程中，发现许多细胞的自身行为能够减少病变细胞中的毒蛋白含量或者能够缓解神经退行性疾病的临床病理反应，但是由于细胞的自身行为在细胞发生病变的前后都存在，所以，我们很难定量的检测这种细胞行为对神经退行性疾病的缓解或者是治疗作用[12]。

细胞自噬是一种广泛的存在与各种细胞中的一种细胞行为，指的是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。该过程中一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体(动物)或液泡(酵母和植物 )中进行降解并得以循环利用，主要包括微自噬，巨自噬，由分子伴侣介导的细胞自噬三种类型。

细胞自噬能够降解细胞中大量的错误折叠的蛋白，细胞代谢过程中产生的没有功能的蛋白，还有一些存在于细胞内的毒蛋白，所以细胞自噬作用的调节显得尤为重要。

有报道指出，细胞中的一些酶类能够起到调节细胞自噬的作用。最有效，最直接的就是哺乳动物细胞中雷帕霉素的结合靶点(mTOR)[13]，它是细胞内一种通过抑制细胞中的一些生长因子或阻断细胞摄取营养，抑制细胞发生细胞自噬的主要抑制信号；除了mTOR，细胞中由Atg基因编码的一些蛋白质主要参与执行细胞自噬行为[14]。此外，其它的一些调控因子包括：腺苷酸活性蛋白酶(AMPK)，BH3单体蛋白，三羟甲基氨基磷酸甲烷盐(IP3R)， Erk1/2， 钙盐等等。除了依赖mTOR的调控因子外，还有非依赖mTOR的调控因子，比如：海藻糖、锂盐、3-甲基腺嘌呤和渥曼青霉素，其中前两种对细胞自噬具有正调控作用，后两种有负调控作用。[15]。虽然我们还未掌握全部有关细胞自噬调控的作用机制，但是通过对酵母Atg基因编码的蛋白和人类类似Atg基因编码的蛋白的研究表明，人们已经基本了解了细胞自噬及其调控的部分机制。

近几年的研究发现细胞自噬除了具有我们已经熟知的几种传统功能：在机体处于饥饿状态下提供营养，减轻细胞自身压力，清除细胞中的一些蛋白之外，还具有参与胞外清理，参与细胞内一些蛋白的运输，延长细胞的寿命，参与细胞的分化和定位[16]，同时还与免疫方面有很大的联系等功能。

细胞自噬发生在最基本的细胞层面，一些研究强调细胞自噬的胞内蛋白质量控制，同时这种微细胞自噬是具有组织特异性的。在干细胞和一些其他组织细胞中，比如：神经细胞，粒细胞，它们在分化后不会再进行细胞分裂增殖，这都与微自噬有关系。还有一些研究发现，在神经退行性疾病，如阿尔茨哈默病、帕金森病和亨廷顿病中，细胞自噬起到了举足轻重的作用[17]。还有一些实验研究表明：一般的细胞自噬基因敲除老鼠中，老鼠在胚胎期或者是婴儿期就会死亡，但是在神经组织特异性基因敲除老鼠中，这些老鼠能够在饥饿等一些恶劣条件下生存下来，当然这些老鼠也发生了一些变化，比如小鼠的运动能力减弱，出现了一下反常的行为，同时还检测到了小鼠的神经细胞中有大量的发素包涵体沉积[18]。现在有一些细胞自噬是如何缓解神经退行性疾病的假说，这些假说仍然没有被具体实验所证实。第一种，细胞自噬能够降解细胞中的聚集蛋白和聚集样的朊蛋白[19]。第二种，以阿尔茨海默病为例，细胞自噬体能够为BRTA-样淀粉多肽提过一个结合位点从而降低了BRTA-样淀粉多肽的含量[20]。虽然这两种假说还没有被证实，但是由于细胞自噬的保护作用，至少为我们提供了一个在治疗这些神经退行性疾病的方案，指明了方向。科学家们还发现，细胞在清除病变蛋白质的过程中，细胞自噬要比泛素—蛋白酶体系更具有优势。同时在对朊病毒病的其他研究中还指出，细胞自噬与海绵状脑部空泡化有一定的关系。Andreas Heiseke等人为的实验研究为细胞自噬能够减少细胞中PrPSc蛋白提供了非常有力的证据。细胞自噬不仅能够清除细胞质中聚集的朊病毒样蛋白，还可以被一些非依赖mTOR的化合物所诱导。他们研究发现雷帕霉素也能够减少细胞中的PrPSc蛋白的量。这表明无论是依赖mTOR的还是非依赖mTOR的控制因子都能够减少细胞中PrPSc蛋白的量。

最新研究已经建立了细胞自噬朊病毒病的小鼠模型，并且从模型小鼠的脑部神经小半翘翅发现了自噬空泡存在。实验表明，攻毒后的模型小鼠发病的时间明显长于普通小鼠；发病后的模型小鼠要比普通小鼠的存活时间明显加长。毫无疑问，细胞自噬在对抗神经退行性疾病方面起到很大的积极作用。

4 RNA干扰对朊病毒病的抑制作用

从1995年，康乃尔大学的Su Guo博士在试图阻断秀丽新小杆线虫(C.elegans)中的par-1基因时，发现了正义RNA(sense RNA)也能够抑制基因表达，到1998年2月，华盛顿卡耐基研究院的Andrew Fire和马萨诸塞大学医学院的Craig Mello才首次揭开这个悬疑之谜。通过大量艰苦的工作，他们证实，Su Guo博士遇到的正义RNA抑制基因表达的现象，以及过去的反义RNA技术对基因表达的阻断，都是由于体外转录所得RNA中污染了微量双链RNA而引起。该小组将这一现象称为RNA干扰(RNA interference ,简称RNAi)。这种技术已经成为研究基因功能的重要工具，并将在病毒病、遗传性疾病和肿瘤病的治疗方面发挥重要作用。

早期对朊病毒病研究时发现，PrPC缺失对小鼠生理机能发展和行为不会产生影响，而且敲除小鼠体内编码朊蛋白基因(Prnp)后，小鼠行为表现正常，长期观察也没有发下有任何“后遗症”[21]。对细胞型朊蛋白和错误折叠朊病毒相互关系研究发现，减少机体体内朊蛋白表达量能降低朊病毒含量，同时还能够延长朊病毒对朊蛋白传染的时间。在模型小鼠实验中发现，降低小鼠体内朊蛋白数量能够延长小鼠发病时间，适当减轻小鼠病理反应。总之，降低PrPC蛋白表达量是一种潜在对抗神经推行性疾病的治疗方法。降低PrPC蛋白表达量只能是敲除所有细胞内Prnp基因或者利用eCre/LoxP系统[22]来限制组织中PrPC蛋白含量。但是，这两种方法都不是治疗这种疾病的最佳选择，随着对特异性降解或者抑制mRNA表达的研究更加深入，反义RNA和核酸酶都成功被应用[23]。由于这两种方法只能对自身表达量很低的基因才起抑制作用，存在很大的局限性，科学家们只能探索更加有效方法。随之对双链RNA的研究使得RNA干扰成为抑制靶基因表达最有效，最特异的方法[24]，但是由于缺少合适的载体，体外合成的特异性RNA如何导入到细胞内成为了最大的难题。近期研究发下，RNA聚合酶III启动子，比如U6和H1，都能够启动短的双链RNA表达从而抑制靶基因表达，起到干扰作用。G. Tilly等人利用U6表达载体成功的抑制了细胞中Prnp基因的表达[25]。

利用短的双链RNA分子抑制Prnp基因表达，降低PrPC蛋白含量，从而降低毒蛋白PrPSc的含量，有效缓解了神经变性性混乱，为人们攻克这类疾病提供了非常有利的指导方法。

5 PrP抗体及核酸疫苗对朊病毒病的作用

朊病毒相关的疾病都是高致死性疾病，人们对该病治疗方法的探索始终没有停止，几年来在免疫学领域取得的成就让人们看到了曙光。

PrP抗体已经大量运用于朊病毒病的诊断与治疗，研究发现PrP抗体能够识别PrP蛋白并且阻断PrPSc对正常朊蛋白的感染，即使PrP抗体未能结合到毒蛋白上，也能延长疾病的潜伏期，如果增大抗体剂量，能够阻断PrPC向PrPSc变构，还能清除PrPSc，同时对PrPC不会产生任何负面影响[26]。但是，大量实验研究表明，增大PrP抗体使用剂量能够诱导FDC等免疫细胞大量表达PrPC，在变构作用下产生更多PrPSc，使得朊病毒病恶化。因此，在PrP抗体用量方面还需要科学家做更加深入的研究。

PrP抗体的作用部位大多都位于神经外的组织[27]，被动的将PrP特异性IgG抗体注射到实验动物体内时，并不能起到理想的作用，这可能是由于注射进入动物体内的免疫球蛋白无法进入到中枢神经组织中而不能发挥作用。因此，我们需要一种由主动免疫诱导产生更加稳定，更加方便，更加特异的PrP抗体。要解决这一难题，最主要的瓶颈在于宿主对内源性PrPC的免疫耐受性。

DNA疫苗不仅能诱导机体产生体液免疫应答和细胞免疫应答，最主要的是它还能打破宿主对内源性蛋白质的免疫耐受，具有非常高的应用价值。常见的核酸疫苗有：pcNDA3.1-Ubiq-PrP，pcNDA3.1-PrP-LII和pcDAN3.1-PrP-ER等。其中pcNDA3.1-Ubiq-PrP编码的人体PrP蛋白与泛素集合，能够增强MHC I分子对抗原呈递能力；pcNDA3.1-PrP-LII编码的人体PrP蛋白能与溶酶体表面蛋白质结合形成溶酶体膜结合蛋白，对消化沉积在细胞内的PrPSc有积极作用；pcDAN3.1-PrP-ER编码的人体PrP蛋白质与KEDL结合能提高MHC II类分子的呈递作用[28]。

研究发现固有性免疫刺激因子CpG-ODN与TLR受体结合也有效延长实验动物朊病毒病的潜伏期, 且没有发现不良反应[29]，因此适用于该疾病预防。显然，免疫学为治疗这类疾病提供了理论基础，PrP抗体和核酸疫苗的发现更是具有里程碑的意义。

6 其他药物及化合物对朊病毒的作用

在早期对人类神经退行性疾病治疗的探索阶段，由于对朊病毒及朊病毒病认识不透彻，误以为抗病毒类药物就能达到治疗该病的作用，比如金刚烷胺。但后期研究否认了它的治疗作用[30]。在不断探索研究中，人们还发现了一些上市药物及化合物对这里疾病具有积极意义。

喹钠克林，盐酸氯丙嗪等一些具有三环脂基的诱导药物是PrPSc有效抑制剂[30-31]。喹钠克林和盐酸氯丙嗪分别是抗疟疾和抗抑郁类药物，因为它们能够通过人体血脑屏障，很可能作为治疗人类克雅氏疾病的药物载体[31]。但是通过人体和动物实验发现，这两种药物本身不具有治疗朊病毒病的作用，只能作为一种载体而发挥作用[32-33]。多硫酸戊聚糖酯是一种上市的治疗间质膀胱炎并且具有抗凝血作用的药物，2002年朊病毒病研讨会的数据表明，这种药物能够有效延长朊病毒感染小鼠的发病潜伏期，可能作为一种朊病毒病治疗性药物[33]。国内学者通过模式动物—线虫，发现了雷公藤，淫羊藿等一些中药对这类疾病也有一定积极作用，但中药成分复杂，作用机理仍然不清楚，使得中药在治疗该疾病方面发展稍微滞后。

二苯胺奈二磺酸能够抑制朊病毒在细胞内沉积[34]，β折叠裂解肽能使PrPSc变成PK酶敏感性蛋白，最后被体内PK酶消化降解，大大降低朊病毒含量，朊病毒病有治疗作用[35]。

到目前为止，还没有一种针对朊病毒病的上市药物，人们发现的对该病有积极作用的药物或者化合物都是具有强毒性，不适合用于朊病毒病治疗。

7 结 语

神经退行性疾病已经是威胁人类和动物健康一大隐患，目前为止，我们还没有发现有任何的治疗方法能够根治这类疾病，但是科学家们对神经退行性疾病的研究已经为治疗这种病提供了一定的理论基础。尽管细胞自噬和一定的免疫疗法对这种疾病有一定的缓解作用，但是，由于神经退行性疾病的种类多，变化性大，细胞自噬和免疫疗法的机理研究的并不是特别透彻，所以，攻克这类疾病依然是任重道远。细胞信号转导通路也需要做更深入研究，对调控细胞自噬，影响免疫疗法的各类因素做出系统的分析，为我们攻克神经退行性疾病提供更加强大坚实的基础。

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Progress in therapy of prion diseases

ZHANG Teng-long1,2,CHEN Zhi-bao1,JU Chuan-jing2,3,LI Zhong-yi2,MENG Ke-yin2,WANG Xiong1,WAN Jia-yu2

(1.ScienceandBiologyInstitute,HeilongjiangBayiAgricultureUniversity,Daqing163319,China;2.InstituteofVeterinarySciences,AcademyofMilitaryMedicalScience,Changchun130062,China3.TheForthHospitalofJilinUniversity,Changchun130011,China)

Prion diseases are neurodegenerative and infectious disorders characterized by the aggregation of a misfolded isoform (PrPSc) of the cellular prion protein (PrPC). Because of its high lethality and incidence, currently, there is not a effective way to cure these diseases, which have already became one of a serious problem that threaten human and animal health. As development of technology and deeper research in neurodegenerative diseases, scientist found that autophagy, RNA interference, anti-PrP-antibody, nucleic acid vaccines and some medicine and compounds have prominent effect on the treatment of diseases. In this review, we demonstrate some methods and theories which have potential value in treating prion diseases.

prion diseases; autophagy; RNA interference; vaccines

Wan Jia-yu, Email: wanjiayu@hotmail.com

国家自然科学基金(No.31201937、31201714);吉林省科技发展计划项目(No.20130101086JC、201215096、201215087)

万家余，Email:Wanjiayu@hotmail.com

1.黑龙江八一农垦大学生命科学技术学院，大庆 163000； 2.军事医学科学院军事兽医研究所，长春 130122； 3.吉林大学第四医院，长春 130011

10.3969/cjz.j.issn.1002-2694.2015.01.014

R373

A

1002-2694(2015)01-0064-06

2014-03-19；

2014-09-25

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 31201937 and 31201714 ), and the Jilin Province Science and Technology Development Plan Item (No. 20130101086JC, 201215096, and 201215087)