李真玉、 陈兵综述， 李广平审校

脓毒性休克是重症监护病房（ICU）患者的主要死因。约50%的严重脓毒症患者会出现不同程度的心肌抑制，病死率高达70%～90%[1]。脓毒症心肌抑制表现为心肌收缩力下降、左心室射血分数（LVEF）降低、外周血管扩张、可逆性的双心室扩张[2]，其发病机制复杂，心肌抑制因子、一氧化氮（NO）、心肌细胞凋亡、钙离子稳态失衡、自主神经功能失调等环节都起了关键作用。临床上不同脓毒症发生心功能障碍的程度不同，可能与不同的免疫状态及基因型相关[3]。脓毒症心肌抑制的常用评估方法包括血流动力学监测[肺动脉导管（PAC）、脉波指示剂连续心排量 （PiCCO）]、心脏超声、生化标记物。目前治疗脓毒症心功能不全主要是抗感染和循环支持，一些新的增加心肌收缩力的药物也不断出现。

1 脓毒症心肌抑制的特征

1.1 左心室功能不全 脓毒症心肌抑制最早被描述为双心室扩张伴随LVEF下降，存活者7～10天逐步恢复正常[4]。经积极的液体复苏，脓毒性休克患者左心室急剧扩张，在存活者这种扩张是可逆的，而死亡者变化不明显。刘安雷等[5]研究发现，这种扩张可能与心肌血管新生有关。

1.2 右心室功能不全 应用反射性核素血管造影技术，研究发现，30%脓毒症患者存在不同程度的右心室功能障碍。右心室不同于左心室，由于脓毒症患者的全身血管阻力（SVR）常常是偏低的，因此左心室后负荷是降低的；而脓毒症患者常常存在不同程度的急性肺损伤，肺血管阻力常常是升高的，导致右心室后负荷往往是增加的，但功能状态变化相似。Furian 等[6]发现脓毒症中右心室发生了类似左心室的变化，表现为射血分数下降、舒张末期容积增加。

2 脓毒症心肌抑制的发病机制

2.1 心肌缺血和微循环功能障碍 早期脓毒症心功能不全的理论集中在心脏的广泛缺血。但Cunnion等[7]应用热稀释导管测定发现脓毒性心功能障碍的患者冠状动脉血流正常甚至升高。但由于心肌细胞肿胀及血管内非闭塞性纤维蛋白沉积导致冠状动脉显著扩张，血流不均匀分布[8]。

2.2 心肌抑制因子 早在上世纪60年代，许多研究已经证实了在脓毒性休克中心肌抑制因子（MDF） 的存在。脓毒症进程中导致心功能不全的最重要的心肌抑制因子包括肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 1β（IL-1β）和IL-6[9，10]。TNF-α是脓毒症早期的主要炎症因子，与心肌收缩和舒张障碍有关[11]。TNF-α致诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）产生，NO浓度增高，导致心肌抑制。不同浓度的TNF-α诱导的NOS不同。IL-1β是另一重要的心肌抑制因子，由单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞受TNF-α刺激后产生，抑制心肌收缩力,且二者有协同作用。IL-6、巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、内皮素-1（ET-1）也对脓毒症心肌抑制起作用。

2.3 一氧化氮 脓毒症患者在TNF-α和IL-1β等促炎因子作用下，iNOS表达增加，NO水平升高[12]。NO在脓毒症中可致血管舒张、线粒体呼吸功能抑制和释放促炎细胞因子。高浓度的NO也可诱导心肌细胞凋亡导致心功能不全。

2.4 线粒体损伤与细胞凋亡 Buerke等[13]研究发现，心肌细胞凋亡会导致脓毒性心功能不全。有两种途径参与细胞凋亡过程：Caspase-8介导的细胞膜死亡受体途径（外源性途径）和Caspase-9介导的线粒体途径（内源性途径），二者均活化Caspase-3，Caspase-3是凋亡的最后通路。研究发现，线粒体损伤是细胞凋亡的关键步骤。正常生理条件下，线粒体电子传递链是细胞内产生活性氧物质（ROS）的主要部位，机体约有2%的氧用于线粒体ROS合成，同时线粒体内高浓度的抗氧化物质可及时清除ROS，并不对组织造成损害。脓毒症的发病过程中由于心肌线粒体通透性转换、线粒体膜损伤及细胞色素复合体功能受损均导致线粒体氧化磷酸化功能障碍，使电子由复合体Ⅲ等复合酶直接与氧分子结合形成大量02-。同时，线粒体内抗氧化酶如过氧化氢酶等活性下降，引起H202在细胞内清除减少而大量堆积，在Fe2+存在条件下可转化为·OH和烷自由基。线粒体内过度堆积的ROS一方面可直接损伤线粒体，加重氧化磷酸化障碍，产生更多ROS；另一方面可通过线粒体通透性转运孔进入细胞质，达到一定阈值后可激活线粒体周围的细胞质膜上的氧化酶，产生更多的ROS，进一步加重线粒体损伤，形成线粒体损伤-ROS-线粒体损伤的恶性循环。随着线粒体损伤的加重，心肌细胞凋亡发生。李莉等[14]研究发现，线粒体损伤在脓毒症心肌细胞凋亡中发挥重要作用，其作用机制可能与线粒体抗氧化物酶活性降低，活性氧产生过多和聚集有关。ROS聚集导致线粒体损伤是启动凋亡的关键因素[15]。ROS亦可通过增强NF-κB激活，促进死亡受体（Fas）、死亡受体配体（FasL）等促凋亡基因表达，促进心肌细胞凋亡。但有新理论认为脓毒症心肌抑制是类似于冠状动脉缺血冬眠现象的保护作用[16]。

2.5 自主神经功能不全 细胞因子可诱导脑部神经内分泌免疫调节反应，如下丘脑—垂体—肾上腺轴和自主神经系统。这两个系统通过抗炎免疫调节机制，使体内的炎症反应达到平衡。炎症介质可使已受损的心肌细胞反应减弱，导致心脏自主神经调节受损。自主神经功能不全的病理生理学机制尚不清楚，目前认为与外周β-肾上腺素受体对儿茶酚胺的敏感性下调、交感副交感心血管中枢的损害和传出神经紊乱有关[17]。

2.6 钙离子内流 心肌收缩需要钙离子与肌钙蛋白复合体结合，脓毒症中肌纤维对钙离子的敏感性下降[18]。钙离子信号和代谢与线粒体功能相关。脓毒症导致的心肌收缩功能降低时应降低细胞内钙离子水平[19]。

3 脓毒症心肌抑制的评估方法

3.1 血流动力学监测

3.1.1 肺动脉导管（PAC） PAC是传统的血流动力学监测方法。它通过低心排血量和心室充盈压的升高反应脓毒症所致心功能不全[20]。但是这种评估方法也存在质疑。脓毒症进程中，即使存在心功能不全，心排血量可能正常甚至升高。同时由于其操作的复杂性和有创性，在临床应用中受到限制。

3.1.2 PiCCO 监测系统 PiCCO 作为新出现的血流动力学监测手段逐步替代PAC。它能提供重要的血流动力学参数，包括心排血量、心功能指数（CFI）、心脏指数（CI）、全心舒张末期容积（GEDV）和血管外肺水指数（EVLWI）等。CFI是反映心脏收缩功能的指标[21]。对脓毒性休克患者的研究发现，PiCCO获得的CFI和心脏超声获得的LVEF具有很好的相关性。CFI小于3.2/分提示LVEF小于35%，且CFI的动态变化与LVEF变化相关。由于PiCCO操作简单，风险性小，在临床中获得广泛应用。

3.2 心脏超声监测

心脏超声（UCG）是评估脓毒症心肌抑制的金标准方法[22]。UCG获得的LVEF是反映脓毒性心功能不全的主要指标。同时，UCG可以反映左、右心室的收缩和舒张功能。这是其他方法不能替代的。UCG在监测心功能变化时有两个弊端。其一是监测结果依赖操作者技术，所获结果受到操作医师水平影响；其二是不能提供连续的血流动力学变化，需要重复测量，当然可重复测量也是超声监测的一个潜在优势。

3.3 生物标记物

3.3.1 B型利钠肽（BNP）研究发现，伴有心功能不全的脓毒症患者BNP/NT-BNP水平升高[23]。除了心室扩张导致BNP释放入血，其他因素也导致BNP水平升高。脂多糖（Lps）、TNF-α和IL-1β刺激心室BNP mRNA的表达，同时降解BNP的中性肽链内切酶活力下降，两者都导致BNP水平升高[24]。低水平的BNP能够排除心功能不全，其水平升高时需超声心动图进一步明确心功能状态。利钠肽不但可以作为心功能不全的检测指标，而且可以用于改善急性心力衰竭的血流动力学，减轻呼吸困难等症状[25]。

3.3.2 肌钙蛋白 心肌肌钙蛋白 I（cTnI）或肌钙蛋白 T（cTnT）是心肌特异性蛋白成分，对心肌损伤具有高度的敏感性和特异性。只有当心肌细胞膜破坏时，肌钙蛋白才能释放入血。研究发现，脓毒性休克患者，肌钙蛋白水平升高[26]，并且与超声心动图发现的心功能不全具有很好的相关性。

4 脓毒症心肌抑制的治疗

脓毒症心肌抑制没有特异治疗，总体治疗原则包括控制感染、液体复苏、器官功能支持。为了改善心功能，也需使用血管收缩剂和加强心肌收缩力的药物[27，28]。基因治疗的研究方兴未艾。

4.1 儿茶酚胺类药物 当进行充分的液体复苏，仍不能达到EGDT目标时就需加血管活性药物以使平均动脉压（MAP）达到65 mmHg。2012年“拯救脓毒症战役”推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线药物，而多巴胺仅作为去甲肾上腺素的选择性替代（心动过速低风险患者或者心动过缓患者）。肾上腺素可作为去甲肾上腺素的补充或替代[20]。如持续低灌注[静脉血氧饱和度小于70%或者CI小于2L/ （ min·m2）]可加用β1受体激动剂多巴酚丁胺。

4.2 血管加压素 血管加压素（达到0.03U/L）可作为去甲肾上腺素的补充或者以使去甲肾上腺素减量时应用。不推荐单用血管加压素治疗脓毒性休克。

4.3 左西孟旦 主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，增加心肌收缩力。与儿茶酚胺类等传统正性肌力药物相比，不增加钙超载和心肌耗氧量，不会导致心律失常和细胞损伤，能明显改善血流动力学状态。动物实验表明，左西孟旦能够抑制外周血单核细胞的活性氧物质释放，减轻线粒体损伤核细胞凋亡[29]。 左西孟旦对脓毒症患者长期预后的影响尚不清楚。

4.4 β受体阻滞剂 Parker等[30]发现，感染性休克患者最初心率（HR）＜106次/min提示预后佳。24 h时患者HR＜95次/min、全身血管阻力指数（SVRI）＞1 529 dyne·sec/cm5·m2、HR 下降超过18次/min、CI降低超过0.5 L/ （ min·m2），提示预后佳。研究发现，提前应用β受体阻滞剂可加强对脓毒症的心脏保护和抗炎作用，并降低病死率[31]。其机制主要包括：①阻止儿茶酚胺介导的心脏毒性；②β受体上调后对儿茶酚胺敏感性增强；③减慢心率，延长舒张期充盈时间，减少心肌耗氧量。

4.5 伊伐布雷 伊伐布雷（Ivabradine）是首种减慢心率的药物，它可选择性的作用于患者的窦房结而不影响房室传导、心肌收缩力或心室的极化作用。与β受体阻滞剂不同，伊伐布雷不会导致低血压。许多研究发现，心率是心血管疾病不良预后的独立危险因素。伊伐布雷能够降低心率并能保护心动过快导致的心肌损伤。这些效应能够保护内皮细胞功能，调节免疫细胞[32]。

4.6 主动脉球囊反搏术（IABP） 临床上期望应用IABP减少脓毒症心肌抑制患者的血管活性药物剂量并延长存活时间。IABP作为一种心脏辅助装置，已被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于感染性休克的辅助治疗。IABP能显著改善脓毒性休克患者血流动力学指标，增加冠状动脉组织血流灌注，减轻心脏后负荷，提高心脏指数，减少血管活性药物，降低病死率[33]。但国外的一项多中心研究发现[34]，IABP不能降低心原性休克30天病死率。理想的应用IABP的脓毒症患者应该是心功能不全高度抑制且外周血管阻力降低不明显，从而给其他治疗提供机会[35]。

4.7 基因治疗 随着基因工程技术的发展，基因治疗发挥越来越重要的作用。RNA干扰（RNAi）是上世纪90年代发展起来的基因沉默技术，指在进化过程中高度保守的、由双链RNA（dsRNA）诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。其专一的对具有相同序列的内源基因产生抑制作用，下调内源基因表达继而减少其相应蛋白表达。作为一种模式识别受体，TLR4参与脓毒症心肌病过程。TLR4信号通路最终产生的TNFα、IL-1β作为最重要的心肌抑制因子在脓毒症心功能不全中发挥重要作用[36]。TLR4可激活死亡受体途径和线粒体损伤途径两种途径，导致心肌细胞凋亡的发生。基因沉默TLR4就可以从源头抑制心肌抑制因子的产生、减轻心肌线粒体损伤和细胞凋亡从而改善心功能状态。目前针对TLR4的siRNA和药物正在研发中。

5 结论

心功能不全在严重脓毒症和脓毒性休克中非常常见，深入研究脓毒症心肌抑制的发病机制、提高脓毒症的治疗理念势在必行，探索脓毒症心肌抑制治疗的新方法任重而道远。

[1]Ying Li, Shuping Ge, Yizhi Peng, et al. Inflammation and cardiac dysfunction during sepsis, muscular dystrophy, and myocarditis. Burns& Trauma, 2013, 1: 109-121.

[2]Rudiger A, Singer M. The heart in sepsis: From basic mechanisms to clinical management. Curr Vasc Pharmacol, 2013, 11: 187-195.

[3]dos Santos CC, Gattas DJ, Tsoporis JN, et al. Sepsis-induced myocardial depression is associated with transcriptional changes in energy metabolism and contractile related genes: A physiological and gene expression-based approach. Crit Care Med, 2010, 38: 894-902.

[4]Repessé X, Charron C, Vieillard-Baron A. Evaluation of left ventricular systolic function revisited in septic shock. Crit Care, 2013,17: 164-167.

[5]刘安雷, 刘洁, 张天鹏, 等. 血管再生在小鼠脓毒症心肌损伤中的作用 . 中华急诊医学杂志 , 2011, 20: 1295-1299.

[6]Furian T, Aguiar C, Prado K, et al. Ventricular dysfunction and dilation in severe sepsis and septic shock: relation to endothelial function and mortality. Crit Care, 2011, 27: 319-325.

[7]Cunnion RE, Schaer GL, Parker MM, et al. The coronary circulation in human septic shock. Circulation, 1986, 73: 637-644.

[8]Smeding L, Plötz FB, Groeneveld AB, et al. Structural changes of the heart during severe sepsis or septic shock. Shock , 2012, 37: 449-456.

[9]Bujak M, Frangogiannis NG. The role of IL-1 in the pathogenesis of heart disease. Arch Immunol Ther Exp , 2009, 57: 165-176.

[10]Pathan N, Franklin JL, Eleftherohorinou H, et al. Myocardial depressant effects of Interleukin-6 in meningococcal sepsis are regulated by p38 mitogen-activated protein kinase. Crit Care Med,2011, 39: 1692-1711.

[11]Kumar A, Paladugu B, Mensing J, et al. Transforming growth factorbeta1 blocks in vitro cardiac myocyte depression induced by tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1beta, and human septic shock serum. Crit Care Med, 2007, 35: 358-364.

[12]Levine AB, Punihaole D, Levine TB. Characterization of the role of nitric oxide and its clinical applications. Cardiology, 2012, 122: 55-68.

[13]Buerke U, Carter JM, Schlitt A, et al. Apoptosis contributes to septic cardiomyopathy and is improved by simvastatin therapy. Shock, 2008,29: 497-503.

[14]李莉, 严静, 陈昌勤, 等. 线粒体损伤在脓毒症大鼠心肌细胞凋亡中的作用 . 中华急诊医学杂志 , 2012, 21: 1221-1225.

[15]Shi Y. A structural view of mitochondrial-mediated apoptosis. Nature,2001, 8: 394-401.

[16]Piel David A, Deutschman Clifford S, Levy Richard J. Exogenous cytochrome C restores myocardial cytochrome oxidase activity into the late phase of sepsis. Shock, 2008, 29: 612-616.

[17]Cariou A, Pinsky MR, Monchi M, et al. Is myocardial adrenergic responsiveness depressed in human septic shock? Intensive Care Med,2008, 34: 917-922.

[18]Stengl M, Bartak F, Sykora R, et al. Reduced L-type calciumcurrent in ventricular myocytes from pigs with hyperdynamic septic shock. Crit Care Med, 2010, 38: 580-587.

[19]Zhang T, Feng Q. Nitric oxide and calcium signaling regulate myocardial tumor necrosis factor-α expression and cardiac function in sepsis. Can J Physiol. Pharmacol, 2010, 88: 92-104.

[20]Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock,2012. Intensive Care Med, 2013, 39: 165-228.

[21]Jabot J, Monnet X, Bouchra L, et al. Cardiac function index provided by transpulmonary thermodilution behaves as an indicator of left ventricular systolic function. Crit Care Med, 2009, 37: 2913-2918.

[22]Vieillard-Baron A. Septic cardiomyopathy. Ann Intensive Care, 2011,1: 6.

[23]刘健, 王洪霞, 门昆. 血清N末端脑钠肽前体水平与脓毒症预后的关系 . 中国危重病急救医学 , 2012, 24: 662-664.

[24]Pirracchio R, Deye N, Lukaszewicz AC, et al. Impaired plasma B-type natriuretic peptide clearance in human septic shock. Crit Care Med,2008, 36: 2542-2546.

[25]栾晓军 , 王国干 , 刘文娴 , 等 . 重组人心钠肽治疗急性心力衰竭血流动力学临床研究 . 中国循环杂志 , 2011, 26: 283-286.

[26]Røsjø H, Varpula M, Hagve TA, et al. The FINNSEPSIS Study Group.Circulating high sensitivity troponin T in severe sepsis and septic shock: distribution, associated factors, and relation to outcome.Intensive Care Med, 2011, 37: 77-85.

[27]Jozwiak M, Persichini R, Monnet X, et a1. Management of myocardial dysfunction in severe sepsis. Semin Respir Crit Care Med, 2011, 32:206-214.

[28]朱俊. 心力衰竭的进展 (7)心功能不全: 正性肌力药物的地位正在变化 (续 4). 中国循环杂志 , 2006, 21: 163-164.

[29]Hasslacher J, Bijuklic K, Bertocchi C, et al. Levosimendan inhibits release of reactive oxygen species in polymorphonuclear leukocytes in vitro and in patients with acute heart failure and septic shock: a prospective observational study. Crit Care , 2011, 15: R166-176.

[30]Parker M M, Shelhamer J H, Natanson C, et a1. Serial cardiovascular variables in survivors and nonsurvivors of human septic shock: heart rate as an early predictor of prognosis. Crit Care Med, 1987, 15: 923-929.

[31]Romero-Bermejo FJ, Ruiz-Bailen M, Gil-Cebrian J, et al. Sepsisinduced cardiomyopathy. Curr Cardiol Rev, 2011, 7: 163-183.

[32]Speranza L, Franceschelli S, Riccioni G. The biological effects of ivabradine in cardiovascular disease. Molecules, 2012, 17: 4924-4935.

[33]郭炜 , 盛博 , 赵磊 , 等 . 主动脉球囊反搏术在感染性休克患者抢救治疗中的应用价值 . 中国危重病急救医学 , 2012, 24: 46-49.

[34]Holger Thiele, Uwe Zeymer, Franz-Josef Neumann, et al. Intraaortic balloon support for myocardial infarction with cardiogenic shock. N Engl J Med, 2012, 367: 1287 -1296.

[35]Wendan K. Intra-aortic balloon counterpulsation in septic shock-really? Crit Care Med, 2009, 37: 325-326.

[36]Hunter JD, Doddi M. Sepsis and the heart.British Journal of Anaesthesia,2010,104:3-11.