庞紫蕊 李兴 张林波 秦珂

胰高血糖素样肽-1对脂联素影响的新进展

庞紫蕊 李兴 张林波 秦珂

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由小肠分泌, 是肠促胰岛素中发挥重要生理功能的一种肽类激素, 通过与广泛分布于全身多种器官和组织的GLP-1受体结合发挥降糖、降脂、改善胰岛素信号转导通路。脂联素是一种在脂肪细胞高度特异性表达、对人体有保护作用的脂肪因子, 可减轻胰岛素抵抗等作用。研究发现, GLP-1可能通过上调脂联素水平而改善胰岛素敏感性。

胰高血糖素样肽-1；脂联素；糖尿病

糖尿病是一种因胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素抵抗所致的以高血糖为主要特征的代谢紊乱综合征。研究表明, 2型糖尿病患者普遍存在GLP-1水平显著下降的现象, 随之餐后胰岛素释放延迟, 因此恢复2 型糖尿病患者的GLP-1水平对于降低血糖水平显得尤为重要。 脂联素作为一种保护因子,在脂联素高表达的转基因大鼠中, 胰岛素处理血糖的能力明显提高。GLP-1的作用机制之一是可能通过提高脂联素水平而发挥保护因子的作用, 本文将GLP-1对2型糖尿病患者血清脂联素水平影响这一领域的最新进展进行概述。现报告如下。

1 GLP-1的概况

1.1 GLP-1的定义 GLP-1是肠促胰岛素中发挥重要生理功能的一种肽类激素, 通过与广泛分布于全身多种器官和组织的GLP-1受体结合发挥降糖、降脂, 影响胰岛素信号转导通路。利拉鲁肽及艾塞那肽是GLP-1的类似物, 作为一种新型降糖药物, 其对糖尿病患者有多方面的改善, 不良反应少,因此受到广泛的关注。

1.2 GLP-1作用机制

1.2.1 GLP-1与胰岛β细胞 GLP-1具有促进β细胞增殖、减少β细胞凋亡的作用。GLP-1通过与受体结合发挥促进β细胞分泌胰岛素的作用, 其可直接用于降低血糖［1］。

高血糖与高血脂是导致胰岛β细胞功能受损的重要原因, GLP-1可阻碍肝脏糖输出和部分糖异生基因表达。GLP-1及其类似物还可以增加骨骼肌葡萄糖转运和摄取［2］。研究表明GLP-1类似物均对脂肪合成基因有抑制作用［3］。GLP-1可通过改善糖尿病患者体内的糖脂代谢紊乱, 从而间接改善胰岛β细胞功能。

1.2.2 GLP-1与肥胖 GLP-1通过与胃胰岛β细胞的GLP-1受体(GLP-1R)作用, 抑制胃排空, 增加饱腹感, 导致进食减少［4］。GLP-1还可与中枢受体结合, 调节摄食神经递质, 产生厌食, 促进体内棕色脂肪的消耗［3］。给2型糖尿病患者注射一定剂量利那鲁肽, 可达到明显减轻体重的效果。

1.2.3 GLP-1延缓糖尿病并发症 大量的研究表明GLP-l可以通过降糖、降脂作用间接影响心血管, 也可直接作用于心肌细胞及其血管发挥改善心功能的作用［5］。糖尿病肾病为糖尿病另外一严重的并发症, 艾塞那肽可修复2型糖尿病患者的肾脏损伤, 主要通过减轻尿中微量白蛋白、肾脏的纤维化及改善肾脏循环。

1.2.4 GLP-1与炎症反应 炎症反应加强胰岛素抵抗, 高脂诱导非酒精性脂肪肝大鼠模型经GLP-1治疗后炎症因子(PAI-1, CTGF)也明显减少［6］。Lee等［7］发现GLP-1处理可降低应激活化蛋白激酶(JNK)磷酸化的水平, 从而减弱炎症反应。利拉鲁肽可通过减少炎性因子的释放、减少巨噬细胞浸润以及改善炎性反应相关的信号通路。

2 脂联素的概况

2.1 脂联素的定义 脂联素是 244 个氨基酸组成的多肽激素, 由脂肪细胞特异性分泌, 是人类脂肪组织中含量最丰富的基因产物之一, 广泛存在于正常人的血循环中, 它与糖脂代谢密切相关, 是连接糖尿病、血脂异常与胰岛素抵抗的桥梁。

2.2 2型糖尿病患者体内血清脂联素水平 在发生糖耐量受损、胰岛素抵抗、血脂紊乱及肥胖时, 脂联素水平已下降。脂联素基因第 45位点单核苷酸多态性 ( SNP45)对血清脂联素水平的影响较大, 2型糖尿患者群 SNP45G等位基因型频率高于非糖尿病患者群。

2.3 脂联素改善“糖毒性”及“脂毒性” 脂联素还可激活肝细胞内丝氨酸苏氨酸蛋白激酶, 催化cAMP反应元件结合蛋白产物磷酸化, 抑制糖异生相关酶基因表达以及肝糖原输出［8］。研究表明, 脂联素是通过活化骨骼肌细胞内的cAMP活化蛋白激酶(AMPK), 从而增加脂肪酸的氧化［8］。脂联素可通过激活肝脏脂联素受体和AMPK, 氧化肝脏脂质。

3 GLP-1与脂联素的关系

Esteve等［9］、李龙辉等［10］、曾志刚等［11］对小鼠的研究发现, 利拉鲁肽可能通过上调血清脂联素水平, 推测是GLP-1通过改善糖尿病患者的糖脂代谢紊乱, 增加胰岛素的敏感性, 从而增加脂肪细胞对脂联素的分泌, 但其具体机制及环节需要进一步进行研究, 刘璠等［12］发现给予 2 型糖尿病患者利拉鲁肽治疗可持续抑制 2 型糖尿病患者体内的炎症反应, 应用24周时血清脂联素才显著升高, GLP-1是否通过抑制炎症反应而提升体内脂联素的水平, 但仍需实践验证。新的研究表明［13］在小鼠糖尿病的治疗上, 脂联素球状域-胰升糖素样肽-1类似融合蛋白的治疗效果明显优于单纯的GLP-1治疗, 表明脂联素及GLP-1均为人体的保护因子, 两者具有协同作用。GLP-1通过何种方式对脂联素产生影响,仍需人们进行更多的试验研究。

4 小结

目前研究显示, 我国糖尿病患者血糖控制达标率低, 糖尿病并发症严重 , 成为我国社会发展巨大负担, 预防和治疗糖尿病势在必行。GLP-1具有延缓糖尿病并发症, 降低炎症反应等优势, 但其长期应用于临床的安全性仍需更多的试验依据, 脂联素改善糖脂代谢紊乱具有确切的抗动脉粥样硬化的作用, 提高脂联素水平更加有益于2型糖尿病的预防及治疗, 若GLP-1可提高人血清脂联素水平, GLP-1类似物将会进入更广泛的临床应用。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.21.208

2015-07-13］

山西省归国留学基金项目(项目编号：2012-88)

030000 山西医科大学第二附属医院