王会中 王贻霞 王关嵩 任成山

·综述·

细胞间黏附分子-1对肺癌进程和预后的影响

王会中1王贻霞2王关嵩3任成山4

肺癌，小细胞； 肺癌，非小细胞； 细胞间黏附分子-1； 免疫球蛋白； 细胞信号传导； 细胞间相互作用； 预后

肺癌(carcinoma of the lungs)的发生率和病死率逐年呈上升趋势，已成为危害人类健康的第一杀手[1-2]。在美国肺癌已经成为死亡的首位原因，2012年美国大约有160 340例死于肺癌[3]。在中国，肺癌的发生率一直居高不下，有研究表明，如果不控制吸烟和空气污染至2025年，我国每年新增肺癌患者将超过100万例，如果吸烟和固体燃料的使用保持目前水平，预测我国到2033年将有1800万患者死于肺癌[4-5]。我国将成为世界第一肺癌大国[6-7]。细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)是免疫球蛋白(lmmunoglobulin)超家族成员之一，ICAM-1是多种细胞类型的表达。在炎症、神经系统发育，通过抗原识别的免疫应答和循环淋巴细胞及活化等过程中，ICAM-1起着重要的作用[8-9]。同时ICAM-1参与细胞信号传导(cell signaling)，在许多良性或恶性肿瘤疾病中可观察到ICAM-1的改变。近年来，监测ICAM-1及其可溶(soluble)sICAM-1形式在肺癌中的表达，引起了学者们浓厚的学术兴趣。本文就ICAM-1对肺癌发生发展进程和预后的影响进行综述。

一、ICAM-1分子结构及其特征

ICAM-1是一种跨膜糖蛋白(transmembrane glycoprotein)，从N端到C端，由细胞外区，跨膜区及细胞质内区等3部组成，其中细胞外区由5个功能结构域(D1-D5)组成。因为它包含两个或更多的免疫球蛋白样的90至100个氨基酸结构域。这些免疫球蛋白样结构域是蛋白质外部的表达[10]。根据糖基化水平，ICAM-1(CD54)是分子量74-114kDa的Ⅰ型跨膜蛋白。ICAM-1的胞外片段由5个免疫球蛋白样结构域组成。结构域有一个胞质尾区，包含了一个具有信号传导功能的酪氨酸(tyrosine)，能与细胞骨架蛋白，α-辅机动蛋白、埃兹蛋白(Ezrin protein)和皮动蛋白(cortactin)相互作用。G蛋白Ras家族Rho的成员三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate, GTPase)，被认为在信号通路中起重要作用。当机动蛋白细胞骨架重新排列时，参与到浆膜中ICAM-1的连接。交联抗体的ICAM-1没有胞质尾区时则不能让Rho蛋白变得活跃。ICAM-1通过血管内皮细胞(vascular endothelial cells)，一些淋巴细胞(lymphoeytes)和单核细胞(monocytes)，巨噬细胞(macrophages)，B-淋巴细胞(B-lymphoeytes)和T-淋巴细胞(T-lymphoeytes)，成纤维细胞(fibroblasts)和上皮细胞(epithelial cells)等进行最基本的表达[11]。ICAM-1是一个辅助分子，以稳定抗原呈递细胞(antigen-presenting cells)和T-淋巴细胞之间的T细胞受体介导的结合。ICAM-1也是淋巴细胞功能相关抗原-1(leukocyte-function associated antigen-1, LFA-1)，白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和干扰素-γ(interferon-γ, INF-γ)的特定配位体[12]。ICAM-1调节和参与了许多疾病的重要进程，例如维推细胞间的相互作用(cell-cell interaction)和细胞信号传导(cell signaling)，细胞骨架的重新排列，白细胞在炎症情况下的变化，T-细胞刺激和新的血管形成[9,13]。尽管ICAM-1在免疫反应中起重要作用，但仍然与多种类型的癌症和肿瘤的病理进程和预后有关，包括胃肠道癌(gastrointestinal carcinoma)，乳腺癌(breast carcinoma)和黑素瘤(melanoma)。ICAM-1在癌细胞中的表达最有可能反映出肿瘤和免疫系统之间的相互作用。ICAM-1能显示许多良性和恶性疾病中基因表达发生了改变，可能对肿瘤早期和促进恶性肿瘤中癌细胞转移[14-15]。

二、可溶性ICAM-1(sICAM-1)属性

可溶性(soluble)ICAM-1(sICAM-1)是已经在血清中检测到的有5个胞外域分子，但没有跨膜和胞浆区。sICAM-1单体结构是一个稍微弯曲的棒状结构，长约18.7 nm，宽约2～3 nm，其特征性弯曲发生在D3-D4结构功能域。sICAM-1是一种糖蛋白，不同细胞系产生的sICAM-1分子的糖化程度不同。因此，体液循环中的sICAM-1通常会以二聚体或多聚体的形式存在，利用未变性梯度凝胶电泳，分析血清中sICMA-1分子性状，证实sICAM-1以240 000、430 000和500 000等3种形式存在，且不同个体血清中每一种异构体的相对含量也存在差异[7]。研究表明，sICAM-1会刺激致炎因子扩散。因此，患者动脉粥样硬化症(atherosclerosis)、心血管疾病(cardiovascular disease)、自身免疫性疾病(autoimmune disease)和气道炎症性疾病(airway inflammation disease)，例如支气管哮喘(bronchial asthma, BA)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者，sICAM-1的水平增加程度在许多情况下都表现为疾病的严重性[16-18]。sICAM-1是ICAM-1细胞表面的蛋白酶裂解的产物，是负反馈中的一部分。作用蛋白酶的TNF-α、IL-1和金属基质蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)，通过磷脂酰肌醇3激酶(phosphathidyl inositol 3-kinase, PI3K)，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)，核转录因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)，细胞外信号调节激酶-1/2(extracellular regulated kinase, ERK-1/2)和非受体酪氨酸蛋白激酶[non-receptor tyrosine protein (Src) kinase]的信号通路，是sICAM-1从细胞表面脱落的原因。在恶性疾病中，sICAM-1能够制约循环细胞毒性淋巴细胞，让肿瘤细胞逃过自身的免疫识别[19]。此外，sICAM-1对血管再生和刺激肿瘤细胞生长起重要作用[20]。在肿瘤患者尸体中和血液肿瘤的患者体内，检测到sICAM-1血清浓度升高与疾病晚期和极差的预后相关[21-22]。

三、ICAM-1在肺部疾病中的表达

支气管表面被暴露给物理因素和感染因素，作为防御系统的一部分，白细胞增多是为了清除任何可能感染的威胁。正如观察COPD和BA得出的结论[23-24]。气道高反应性是由过多间隙的白细胞导致的结果。白细胞在间隙组织集聚依赖于血液和幸存的白细胞两因素影响下的白细胞再生。LFA-1和ICAM-1之间的作用是淋巴细胞在肺泡上皮细胞堆积的先决条件。ICAM-1主要表达场所在肺血管和Ⅱ型肺泡上皮细胞中活跃的内皮细胞表面，白细胞在单层内皮细胞的胞内和胞外不停地转移。另一方面，T-细胞移动穿过支气管上皮细胞屏障需要3个步骤：T-细胞黏附到上皮细胞基底部，通过提升T-细胞、识别T-细胞上的LFA-1和上皮细胞上的ICAM-1，最后T-细胞移动穿过上皮细胞并紧密连接[25]。近年来一直在探讨细胞因子诱导的结果上调ICAM-1在肺癌细胞中的表达。单核细胞和肿瘤细胞的T-淋巴细胞会触发细胞因子释放，从而使ICAM-1表达下降。所有类型的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和罕见的小细胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)细胞系中，ICAM-1已经被识别。

在恶性腺癌中ICAM-1的表达在肺泡上皮细胞内有选择性的增加。非恶性疾病组织区域的周围，包括肺部内皮细胞、肺癌淋巴细胞和成纤维细胞，却显示有ICAM-1的表达。SCLC细胞系基底则没有发现ICAM-1。最近，通过用单克隆抗体细胞表面的ICAM-1评估得出了ICAM-1在肺癌进程中的潜在作用[26]。有学者研究发现严重免疫缺乏综合征(severe combined immune deficience, SCID)小鼠ICAM-1表达呈阳性的肺癌细胞系。UV3经皮下给药到肿瘤的ICAM-1抗体，尽管没有疗效，但这种抗体能成功延缓癌细胞的生长。同时发现对乳腺癌(breast carcinoma)、前列腺癌(prostatic carcinoma)和胰腺癌(pancreatic carcinoma)细胞也起到了相同的抑制作用。在SCLC细胞系中(H24，H69，H82)，癌细胞黏附在血管内皮上时的粘滞和流动取决于ICAM-1的表达，内皮的ICAM-1阻塞以后，其黏附性也会降低。由此推断ICAM-1与SCLC内皮黏附性相关的重要分子[27]。ICAM-1表达在肺癌细胞中减少可能是因为自然杀伤B细胞(natural killer-B cells, NK-B)对ICAM-1促进抑制作用，从而抑制了TNF。给肺癌患者使用酞胺派啶酮(thalidomide)和对肿瘤进行免疫组化后观察发现，肺癌中的A549细胞证实了NF-κB在ICAM-1的活化作用[28]。NF-κB受体活化蛋白配体，对破骨细胞形成和肿瘤细胞转移起着重要作用，通过与MEK/ERK相互作用导致NF-κB活化ICAM-1表达改变及细胞发生转移[29]。

四、肺癌患者sICAM-1浓度变化

近20年来，越来越多关于肺癌患者血清中sICAM-1水平的数据被收集，以期进一步探讨sICAM-1在肺癌细胞生长，疾病进程和预后中的潜在作用。在其他类型的恶性疾病中，血清中sICAM-1浓度上升和大量的肿瘤负荷(tumor burden)和极差的预后相关。早期的研究检测了肺癌患者、良性肺部疾病患者、健康人吸烟者，以及不吸烟者的sICAM-1水平之间可能存在差异。发现吸烟是导致血清sICAM-1浓度升高的主要原因[30-32]。除此之外，与不吸烟的人相比，COPD和BA患者sICAM-1浓度明显增加。一组对51例NSCLC患者和40名健康者(包括吸烟和不吸烟)的血清sICAM-1水平，并且用20例NSCLC患者的瘤细胞做了ICAM-1表达的免疫组化分析。结果显示，与那些0%～1%的ICAM-1细胞呈阳性的患者相比，表明30%～60%ICAM-1细胞呈阳性的肿瘤患者的sICAM-1浓度更高[33]。一些对比NSCLC和SCLC患者的研究发现，血清中sICAM-1浓度与不同肿瘤阶段有关，且转移性疾病和局部性疾病有显明不同[31-32]。有趣的是，观察不同的组织学肿瘤类型发现，血清中sICAM-1浓度和组织中ICAM-1表达没有区别。

关于对肿瘤化疗时sICAM-1在早期和预后中的作用，已经得到临床的认同[32，34]。2008年一组监测了57例NSCLC患者接受含铂化合物的化疗后sICAM-1浓度变化，发现与化疗反应是不同的，化疗后血清中sICAM-1水平下降(化疗之前为172 407 ng/ml，化疗后为151 417 ng/ml，P=0.05)[34]。有学者从1446例同时参加两项研究的患者中，随机选择了95例NSCLC(n=48)和SCLC(n=47)患者的血样进行分析，第一批对象包括724例NSCLC患者，同时接受卡铂(carboplatin)6个周期的治疗和每3周的依托泊苷(etoposide)化疗，并且随机接受最多两年的口服萨力多胺(thalidomide)或安慰剂进行治疗。第二批对象为722例ⅢB期Ⅳ期NSCLC患者，接受最多为4个周期的吉西他滨(gemcitabine)治疗和每3周一次卡铂化疗，随机分配患者接受2年的口服萨力多胺或安尉剂进行治疗。95例患者的生物标志研究中，分别检测了3个周期化疗前后血清中sICAM-1浓度，亚组分析无进展生存期(progression-free survial, FPS)和两个组的SCLC患者在疾病进程中的sICAM-1基线水平，其中不包括NSCLC患者的数据。虽然两种癌症患者经过化疗后，血清sICAM-1浓度下降，但sICAM-1水平下降并不能评估临床化疗疗效[24]。

一项研究分析了124例接受了4个周期NSCLC化疗患者，在两个周期的化疗后，评估了血清中sICAM-1基线水平，血清中sICAM-1水平明显降低(P=0.012)[35]。21%有反应的患者和9%无反应的患者平均水平下降(P=0.09)。治疗后观察到sICAM-1浓度下降了11.5%，并能预测到62%的敏感性和82%的特异性(AUC=0.73，95%可信区间，CI=0.59～0.87)。血清中基线sICAM-1水平低的患者要比浓度高的患者存活时间更长。sICAM-1对疾病预后有重要意义(HR=1.12，95%，CI=1.01～1.21)[35]。在E4599Ⅲ期研究中(贝伐单抗标准)，选择878例患者接受紫杉醇(paclitaxal)和卡铂治疗，每21天重复一次，直到全部完成6个周期的化疗。收集了878例患者中的113例化疗前和化疗2个周期后的血清sICAM-1水平。在两组中基线sICAM-1水平都与化疗疗效和生存周期之间存在明显的相关性。血清sICAM-1水平低的患者化疗后疗效显著的几率更高(32%vs. 14%，P=0.02)，且生存周期更长(P=0.00005)。sICAM-1水平低的患者比高的患者生存期长一年(65%vs. 25%)，sICAM-1水平可预测化疗疗效。sICAM-1水平低的患者(260 ng/ml)化疗疗效比率为32%，相反的是，sICAM-1水平高的组化疗疗效比率为14%(P=0.02)，在2个周期化疗后，患者血清中sICAM-1水平没有显著升高[36]。

在恶性胸腔积液(malignanl pleural effusions)中sICAM-1含量是有意义的。对79例肺腺癌的研究中，血清中sICAM-1的浓度被认为是影响无进展生存期的一个单独预后因素[37]。sICAM-1可能加剧炎症疾病和恶性胸腔积液，sICAM-1的分泌可能是胸腔内发生非局部性炎症的预测。ICAM-1在肺癌组织尤其是支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞的表达特别显著。ICAM-1表达不受组织类型的影响，肿瘤组织的ICAM-1表达和血清中sICAM-1水平有明显的相关性，可能是因为肿瘤细胞是sICAM-1的来源处。但这不能认为sICAM-1的释放是促进肺癌患者血清水平升高的原因。肿瘤细胞中ICAM-1表达增强随着sICAM-1在细胞外的释放而产生的，sICAM-1在胞外区域的脱落可能是肿瘤细胞通过宿主细胞免疫系统区逃避细胞毒性和细胞溶菌作用的一种机制。sICAM-1也能防止T细胞抗原呈递细胞影响和修复的细胞的功能。放疗是治疗肺癌重要手段之一，但放谢性肺损伤是限制其广泛应用的重要因素，严重者可危及生命[38]。血清细胞外基层增高、sICAM-1、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)水平与放射性肺损伤的发病相关[39]，在这些因子中，sICAM-1在放射性肺炎的发病过程中起重要作用，检测肿瘤患者血清sICAM-1的水平对评估和监测放射性肺损伤有着重要的价值[40-41]。

五、展望

从临床角度观察分析，血清基线sICAM-1水平似乎是一项对肿瘤的预后值，而且极可能是一个对NSCLC和SCLC患者治疗结果的预后预测。sICAM-1水平似乎还和疾病进程密切相关。在治疗期间监控血清sICAM-1水平，对疾病进程和预后有重要意义。对于肺癌患者进程中，血清sICAM-1表达增加，通常预后较差[42]。不同的种族人群构成了ICAM-1来源多样性。因此，动态观察血清sICAM-1水平，对反映病情进展中的变化，并可作为临床疗效评估和预后的指标之一。进一步深入研究sICAM-1在肺癌发生、发展及预后价值有重要的临床意义。

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(本文编辑：黄红稷)

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王关嵩，Email: wanggs2003@163.com 任成山，Email: xqcjld@163.com

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