张丽超，周炳荣，骆丹

（南京医科大学第一附属医院 南京，210029）

1 药物治疗

1.1 系统用药

1.1.1 还原型谷胱甘肽 谷胱甘肽是含有巯基（SH）的三肽化合物，在人体内以还原型和氧化型两种形式存在，前者为其活性成分，可通过巯基与体内的自由基结合，转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基排泄，临床上利用其清除自由基、抗氧化机制治疗黄褐斑。

1.1.2 维生素类 近来许多学者在黄褐斑患者中发现SOD/LPO 的比值下降，提示体内氧化、抗氧化之间的平衡发生紊乱，VitE 具有酚性羟基，可提供活泼的氢原子与氧自由基结合，抑制自由基诱导的脂质过氧化，防止色素沉着。维生素C 也是体内重要的抗氧化剂，能使机体代谢产生的H2O2还原，还可保护维生素E 免受氧化，二者可起协同作用并能增加皮肤胶原纤维的弹性。运用还原型谷胱甘肽时，与维生素C 并用，也能够提高其功效。

1.1.3 氨甲环酸 氨甲环酸（TNA）通过阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点而发挥抗纤维蛋白溶解的作用，但不会增加凝血酶原的活性，对各种凝血参数无影响，也未发现有增加血栓形成的可能。在皮肤科，主要是外用或静脉用于治疗黄褐斑，抑制紫外线（UV）诱导的色素沉着，发挥快速持久的褪色作用，是目前最重要的辅助治疗药物。UV 照射引起纤溶酶原激活物合成、增强角质形成细胞纤溶酶活性，刺激花生四烯酸合成并释放，后者可通过其代谢产物前列腺素刺激黑素合成，也可直接促进纤溶酶生成黑素细胞刺激素，促进黑素细胞内黑素合成。TNA 通过抑制纤维蛋白溶酶原与角质形成细胞结合，减少花生四烯酸、前列腺素合成，最终降低黑素细胞酪氨酸酶活性。此外，TNA 同酪氨酸结构相似，可竞争性抑制酪氨酸酶活性。

口服氨甲环酸治疗黄褐斑方便有效，但应坚持6 个月以上疗程。外用1%TNA 也可以减轻黄褐斑，最近，Lee 等[1]报道皮损内注射TNA 可作为治疗黄褐斑新的有效安全治疗手段。所以，探究外用TNA的有效剂型及给药方式对于治疗黄褐斑的新方案是很有意义的。

1.1.4 中药 中医认为黄褐斑多系肝肾阴血不足、肝气郁结，脾气虚弱、运化失常而导致面失荣养，肌肤不华而成。治疗黄褐斑中药中六味地黄丸、桃红四物汤具有调节内分泌、降低酪氨酸酶活性作用，逍遥丸可降低酪氨酸酶活性、抑制黑素生成。

1.2 外用药 防晒是黄褐斑治疗的基础，通常使用宽谱防UVA 和UVB 的含ZnO 和TiO2（SPF>30）的防晒剂，可防止色素沉着及复发。氢醌（HQ）与黑素前体结构相似，通过抑制酪氨酸酶活性阻断多巴转化为黑素，并抑制黑素小体的合成。维甲酸（RA）能清除角质形成细胞的黑素颗粒，干扰黑色素迁移，加速表皮更新、黑素清除，还可抑制酪氨酸酶转录、多巴色素转换因子和黑素合成等。糖皮质激素可能通过抑制表皮多种细胞的前列腺素或细胞因子产生等抗炎作用抑制黑素细胞代谢，产生色素减退效应，因其不破坏细胞本身结构，故作用维持短暂，一些病例仅能维持数周。壬二酸（AA）具有抗炎、抗菌、抗角质作用，能够选择性地作用于高活性的黑素细胞，抑制其增殖，产生细胞毒性效应，并抑制酪氨酸酶和线粒体氧化还原酶，而对正常色素皮肤损伤小。AA 还可以抑制活性氧，减轻炎症部位和黑素形成过程中的氧化损伤。曲酸未被批准单一用于治疗黄褐斑，但与HQ 都为酪氨酸酶抑制剂，联合运用可增强疗效，故对HQ 和羟基乙酸（GA）治疗无反应者可加用曲酸。其他一系列化学和天然提取物如桑葚、积雪草提取物、熊果苷、类黄酮、大豆和甘草提取物等，很多都是有效的酪氨酸酶抑制剂或者具有抗氧化、清除氧自由基和抗脂质过氧化反应，可作为有效的脱色剂。

三联霜剂（HQ+RA+激素）能有效抑制黑素产生而不破坏黑素细胞，其中，RA 能抑制HQ 氧化，并促进药物的表皮渗透，激素可减轻HQ、RA 的刺激性，抑制黑素细胞的生物合成和分泌功能，故三者联用较任一单一药物都具有更强的褪色效果，8 周即可见效，且不良反应小[2]。4%HQ、0.05%RA 和0.01%氟轻松（FA）是治疗黄褐斑最有效的三联霜剂，是目前唯一被美国FDA 批准用于治疗黄褐斑的霜剂。Taylor 等[3]在641 例黄褐斑患者中使用该组合霜剂治疗8 周，77%病人获得完全缓解或接近完全缓解，4～8 周内即可有效改善，且病人总体耐受性较好，只有1 例使用HQ 和激素二联霜剂的病人发生皮肤萎缩，表明联合使用维甲酸可能有助于防止外用激素引起的皮肤萎缩。其他最常见的不良反应是轻微局部刺激、红斑和脱皮，无需停药，一般疗程越长发生不良反应的概率越大。

Rajaratnam 等[4]总结了20 项研究共2 125 个受试者、23 种不同治疗方案得出：以氟轻松为基础的三联霜剂治疗中重度黄褐斑患者24 周，无明显不良反应。氟替卡松较艾洛松和氟轻松更加安全有效，长期使用（>12 周）的不良反应更低。氟替卡松（0．05%）1 次/d 与倍他米松（0．12%）2 次/d 作用相同，且发生皮肤萎缩及HPA 轴抑制的风险更低[5]。但过度使用某种激素可能导致治疗效果不理想[6]，故可先使用以艾洛松为基础的三联制剂4～8 周，再改为氟轻松或氢化可的松为继续使用3～6 个月，以保证其安全和有效性，后逐渐减量。

2 物理治疗

顽固性黄褐斑对一线治疗反应差者可联合物理治疗，包括化学剥脱术、激光、强脉冲光、冷冻、磨皮术、微晶磨削术，通常不作为一线治疗方案，因效果变异性较大，且易引起炎症后色素沉着（Postinflammatory hyperpigmentation,PIH）。

2.1 化学剥脱术 化学剥脱包括浅层、中层和深层剥脱，通常表皮型治疗反应较好。机制是清除黑色素，而不是抑制黑素细胞或者阻断黑素合成。化学剥脱可用于治疗难治性表皮型黄褐斑，因其引起的局限性剥脱，导致表皮和真皮重建，并可增强外用药的治疗效果。目前最常用的剥脱剂包括羟基乙酸（GA）、水杨酸、三氯乙酸(TCA)、维甲酸和间苯二酚等。

Javaheri 等[7]使用GA 剥脱术治疗23 例女性黄褐斑，3 次剥脱后，有效率达91%。使用4%HQ 和水杨酸联合治疗，66%得到改善。Chun 等[8]研究TCA治疗20 例黄褐斑患者，外用浓度为10%～50%，共11 位患者（55%）疗效明显，极少数发生轻度红斑和短暂的PIH。

浅肤色人群通常能很好耐受化学剥脱术，在深肤色人群中需警惕发生PIH 或者加重黄褐斑，其发生并发症的风险与剥脱深度平行，最常见的是轻度、短暂的红斑、脱屑和水肿，浅层剥脱最安全、患者耐受性好，通常只有轻度短暂的不适如红斑或者刺痛等，深层剥脱可能导致强烈的烧灼感和炎症后色素沉着等。

2.2 激光 近两年激光技术较多地被尝试用于黄褐斑的治疗，大光斑（光斑直径5～7 mm 以上）、低能量（能量密度2～2.57 mJ/cm2）Q 开关Nd:YAG（1 064 nm）激光治疗黄褐斑疗效肯定，是近几年的研究热点。有学者提出激光治疗黄褐斑的新理论——“亚细胞选择性光热解作用”，在能量选择上只针对色素细胞内的色素颗粒进行选择性光爆破，而尽量避免或减少对色素细胞激活，通过小剂量多次光爆破作用使色素细胞功能失活或抑制，同时使色素颗粒微小化，更有利于被吞噬排出。

1 064 nm 波长穿透深、表皮吸收少，优势在于能最大限度减轻损伤的前提下分解色素，且对真皮型、深肤色的黄褐斑患者的治疗也有效。Fabi 等[9]使用Q 开关Nd:YAG 和低能量Q-开关翠绿宝石激光（QSAL，755 nm）治疗中重度混合型黄褐斑效果相仿，24 周后MMASI 评分分别改善27%和19%，两侧耐受均良好，只有1 例发生PIH。Er:YAG 激光（2 940 nm）治疗黄褐斑有效，但通常会发生短暂的PIH，需要其他外用药干预治疗，且常易消退。Q 开关红宝石激光（694 nm）治疗黄褐斑变异性很大，大多数报道结果不理想，且很快复发。

非剥脱性点阵激光治疗反应轻，恢复时间短，又较一般非点阵激光作用深，对于深部黄褐斑具有一定的优势，但有关研究相对较少，文献报道有效率不一。剥脱性点阵激光较非剥脱性点阵激光创伤大，可损伤皮肤屏障功能，其治疗黄褐斑的远期疗效、安全性、复发率以及治疗参数的选择需进一步研究。

激光在黄褐斑的治疗中作用有限，不作为首选，只适用于难治性、顽固性黄褐斑，且治疗反应不可预知，复发和色素沉着是影响疗效的重要因素。此外，术后的保养也很重要，每次治疗结束后应注意防晒，同时口服维生素C、E 等。激光治疗只是破坏了已形成的黑素颗粒和黑素小体，暂时减少了黑素的合成及向角质形成细胞的转运，但这种破坏作用是可逆的，黄褐斑复发时，黑素细胞产生的黑素量又会回到基线水平[10]。色素沉着是由于低能量致黑色素细胞不完整，从而发生PIH，而色素减退甚至白癜风则较色素沉着恢复更加困难，可能与光毒性作用损伤了黑素细胞有关。

2.3 强脉冲光 强脉冲光（IPL）能穿透皮肤，被组织中色素基团优先吸收，在不破坏正常皮肤的前提下，使色素基团和色素细胞破坏、分解；同时作用于皮肤组织产生光热作用和光化学作用，使深部的胶原纤维和弹力纤维重新排列、恢复弹性，并增强血管功能、改善循环。

Moreno Arias 等[11]使用IPL 治疗黄褐斑，表皮型采用双脉冲，混合型采用四脉冲，前者清除程度达76%～100%，而后者效果一般（50%），且有PIH 发生，大多数患者有轻度到中度疼痛和烧灼感，但无瘢痕、色素减退发生。表明IPL 是黄褐斑的一项有效的治疗选择，特别是表皮型；而混合型黄褐斑患者治疗后需注意长期光防护和使用褪色霜剂，防止发生PIH，此外，IPL 尚可用于外用药物治疗的辅助治疗，可以加速皮损消退，并提高患者的依从性，但应根据Fitzpatrick 光生物学分型、皮损位置、皮损颜色深浅选择治疗参数，治疗终点为局部轻微红斑、色素斑片颜色加深。

3 治疗方案选择依据

黄褐斑治疗的目的是改善外观包括减轻色素程度、减小面积、减少复发。治疗原则包括避免UV照射、抑制黑素细胞活性及黑素合成、破坏和清除黑素颗粒等，并将不良反应控制在最小。但由于黄褐斑的顽固性及易复发的特点，治疗效果常不满意，且有不良反应，给治疗带来很大困难。

治疗方案的选择，主要从以下几方面考虑：年龄、黄褐斑分型、Fitzpatrick 皮肤分型、黄褐斑严重程度、对药物活性成分的敏感性、治疗史、每日日晒时间、心境情况及预测治疗相关的不良反应及复发的可能性等。通常表皮型黄褐斑较真皮型治疗反应好，治疗后的疗效判定一般包括患者的主观评价和医师的客观评价，患者自觉对美容、生活质量的影响，医师客观方面最常用的是黄褐斑面积和严重度（Melasma area severity index,MASI）总体评分及黄褐斑严重度评分（Melasma severity score,MSS），量化色素区面积、颜色和均匀性，也可采用VISIA 数字皮肤测试仪动态进行定量分析。

除了药物的效果外，疗效维持时间及不良反应也是选择治疗方法的重要方面。以下几项因素可能显示其治疗效果不理想：深肤色；遗传及家族易感性[12]；≥2 年治疗后仍持续的黄褐斑；治疗干预史；≥2名医师治疗；长期自行使用激素治疗[13]；褐黄症；混合型黄褐斑[14]。深肤色更易发生PIH 及治疗后复发，建议长期使用低浓度的可以避免PIH 和刺激反应的外用制剂，从而诱导更长的缓解期，防止复发。

4 联合治疗是趋势

目前没有一种单一治疗方法具有100%的满意效果，因此联合治疗是黄褐斑治疗的趋势。其中，防晒剂是基础，推荐以2%～4%HQ 为基础的三联外用霜剂为一线治疗方案，中重度黄褐斑对一线治疗无反应者，可联用化学剥脱或激光、强脉冲光等。GA剥脱是目前具有最大前景的化学剥脱术，对于混合型黄褐斑，QS 和IPL 联用可以快速起效，也可能长期获益[15]。当所有治疗手段均无效时，方考虑采用非剥脱型点阵激光，剥脱型则避免使用。最近发现皮肤微针能促进各种外用制剂的吸收，可以作为一项新的辅助手段。

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