Keap1-Nrf2-ARE信号通路在多器官疾病中的研究进展

刘冲彭御冰王忠

(上海交通大学医学院附属第九人民医院泌尿外科，上海200011)

Research Progress of Keap1-Nrf2-ARE Signaling Pathway in Multi-Organ Disease

LIUChongPENGYu-bingWANGZhong

DepartmentofUrology,ShanghaiNinthPeople’sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200011,China

Nrf2作为细胞抗氧化应激反应的核心转录因子，能够激活内源性抗氧化应答。在生理状态下，Nrf2分子与胞浆中的Keap1蛋白分子结合而处于非活性状态，通过泛素化-蛋白酶体途径进行降解，无法进入细胞核发挥转录活性。当机体受到亲电试剂刺激或处于氧化应激状态时，Nrf2与Keap1解偶联，Nrf2磷酸化后转移入核并与抗氧化反应原件(antioxidant response element,ARE)上的相应位点结合，由此启动ARE调控的下游Ⅱ相解毒酶以及抗氧化蛋白基因的表达，从而提高细胞抗氧化应激的能力。在Nrf2介导的抗氧化应激反应不足以抵抗外源性的氧化应激的情况下，细胞内的氧化还原稳态被破坏，组织细胞出现肥大、凋亡以及纤维化，继而组织的形态结构发生改变，导致疾病的发生。Nrf2在中枢神经系统、心血管系统、消化系统以及肾脏、肺脏等疾病的发生及防治中起着关键的作用，是治疗机体多器官疾病的潜在靶点。现就Keap1-Nrf2-ARE信号通路及其在相关疾病中的作用作一综述。

1Keap1-Nrf2-ARE信号通路

Nrf2是在1994年由Moi等[1]发现的，它能够结合β-珠蛋白基因启动子上的NF-E2/AP-1重复序列，是CNC转录因子家族成员中活力最强的转录调节因子。Nrf2的分子量为66 kD，含有亮氨酸拉链(basic leucine zipper, bZIP)结构。Nrf2含有6个高度保守的Neh结构域, Neh1区含有一个bZIP结构域，bZIP与核内sMaf蛋白形成异二聚体，使Nrf2识别并结合ARE上的相关序列，从而启动目标基因转录；Neh2区介导与胞浆蛋白Keap1的结合；……