王冰 吴侃 张仕蓉 夏冰 马胜林⋆

EGFR-TKI获得性耐药相关T790M突变研究进展

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肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。据2013年中国肿瘤登记年报，我国肺癌的发病率为53.57/10万，是男性恶性肿瘤发病第1位，女性第2位。同期肺癌的病死率为45.57/10万，在男女恶性肿瘤中均占首位。非小细胞肺癌占80%左右，近一半的患者首诊时伴发远处转移。接受传统化疗药物治疗的患者中位生存期8～10个月［1］。近年来，使用分子标志物筛选获益患者并依此给予靶向药物治疗疗效显著，如表皮生长因子受体（EGFR）敏感型突变的晚期肺癌患者接受小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，缓解率达70%，中位生存期20～27个月［2，3］。然而，尽管早期对药物的反应较好，大部分的患者仍会发生EGFR-TKI耐药，导致治疗失败，获得性耐药已成为影响TKI临床应用的重要难题。

1 T790M在TKI获得性耐药中的重要地位

目前研究比较明确的TKI耐药机制有：EGFR二次突变，如EGFR T790M突变与TKI的获得性耐药高度相关［4］，其他的突变包括19外显子的D761Y和21号外显子T854A［5，6］；另外 c-MET基因扩增、HER2扩增、EMT表型变化、KRAS突变、PIK3CA突变及小细胞表型的转化等也与TKI的获得性耐药相关［7］，这些机制或在基础实验或在临床标本中得到验证［8］。

但是，有较多的研究表明，临床上有≥50%的EGFRTKI获得性耐药归因于EGFR20外显子的二次突变-T790M突变［5，8，9］，其可以阻止TKI和EGFR-TK催化域中ATP位点的竞争性结合而获得性耐药。最初，T790M突变只在TKI治疗后出现耐药的患者标本中被发现，随后在未经任何治疗的标本中也被发现，这也引发了T790M突变是原发、TKI诱导或是二者并存的争议。……