夏露 李锋 卢水华



对WHO《德拉马尼治疗耐多药结核病指南》出台的基本认识与建议

夏露 李锋 卢水华

据WHO统计，2013年约有48万例新发耐多药结核病患者，只有50%的耐多药结核病患者治疗成功。耐药结核病治疗的疗程长、负担重，现有的抗结核药治疗效果欠佳。德拉马尼(delamanid，Dlm)为新研发的抗结核药物，可以抑制分枝菌酸合成，在体外和体内均有抗耐药菌株活性。使用Dlm治疗2个月可提高多重耐药肺结核患者痰培养结果转阴率，在常规治疗基础上加用Dlm 可提高多重耐药肺结核患者疗效。WHO针对Dlm治疗耐多药结核病出台了临时指南，具有很好的临床指导性。

结核,抗多种药物性/药物疗法； 硝基咪唑类； 恶唑类； 抗结核药； 临床方案

耐药结核病是全球结核病治疗和控制的主要问题，据WHO统计2013年约有48万例新发耐多药结核病患者[1]。目前耐药结核病的治疗方案繁杂、不良反应大、病程长、治疗费用昂贵，全球只有50%的耐多药结核病患者治疗成功,有28%的患者治疗过程中失访，15%的患者死亡。多达1/3的耐多药结核病患者因氟喹诺酮类药和(或)注射用二线药物(氨基甙类抗生素或卷曲霉素)耐药而使治疗更加困难,只能选用不良反应较大的抗结核药。

如此严峻的疫情，使得新药的研发迫在眉睫。抗结核药物的开发在过去的10年有较大进展，如新药贝达喹啉(bedaquiline, Bdq)于2013年6月被WHO列入治疗耐多药结核病的方案中[2]，德拉马尼(delamanid，Dlm)于2014年4月28日获得欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)批准成为抗结核新药。目前日本大冢公司正在开展有关Dlm的Ⅲ期临床研究。考虑到全球耐多药结核病的危机，为保证抗结核药物安全使用，WHO召集专家组于2014年4月15日至16日在日内瓦开会，会议内容主要是对新药Dlm治疗耐多药结核病的安全性和有效性进行评估,对该药在治疗耐多药结核病的推行制定了临时指南[3]，兹简介如下。

一、证据评估

关于Dlm有效性和安全性的数据源于以下3个研究[4]。

1.试验204:第二阶段、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验在中国、埃及、美国、日本等共9个国家进行。在WHO指南推荐的药物治疗基础上，将年龄在18～64岁之间的481例多耐药肺结核患者(绝大部分患者为HIV阴性)分为3个组: (1)小剂量组：161例，采用Dlm治疗，100 mg/次，2次/d；(2)大剂量组：160例，采用Dlm治疗，200 mg/次，2次/d；(3)对照组：160例，采用安慰剂。上述3个组均治疗2个月。

2.试验208:本研究是试验204的一个延长开放性研究(OLE)，给予同意继续接受Dlm治疗的患者以额外的6个月治疗。参加试验204的481例患者中总共有213例患者(44.2%)参加本研究。

3.试验116:本研究是对试验204和208长期治疗效果的一项观察性研究。有421例患者参加，有390例完成了24个月的随访。

二、结果总结

1.短期疗效:依据试验204中2个月痰培养转化(SCC)作为主要的功效端点(短期疗效)。在基线表型上利用分枝杆菌增长指示管(MGIT)液体培养系统进行痰培养，1次/周；连续5次及以上结果阴性则为多耐药结核病患者的Mtb生长阴性；以2个月时患者痰培养结果转阴率为主要有效终点。结果显示，治疗结束后小剂量组患者痰培养结果转阴率为45.4%，高于对照组的29.6%(P=0.008)；大剂量组为41.9%，同样高于对照组(P=0.040)[5]。

2.远期疗效：根据不同组别患者在各个试验中接受Dlm治疗的总治疗时间，而不考虑接受治疗的剂量(100 mg,2次/d；或200 mg,2次/d)来判断疗效。治疗结束时，接受Dlm治疗时间≥ 6个月的患者有90.9%(130/143)取得了持续SCC；而治疗时间≤ 2个月的患者则为70.9%(112/158)。治疗≥6个月的患者在24个月治疗期末时有良好治疗效果的比率(74.5%,95%CI:67.7%～80.5%) 明显高于≤2个月组患者(55.0%,95%CI:48.3%～61.6%)(P< 0.0001)。疗程≥6个月的治疗组其死亡率(2例死亡,占1%)低于疗程≤2个月的治疗组(19例死亡,占8.3%)(P<0.001)。

3.安全性：接受Dlm治疗的患者治疗诱发的不利影响(TEAEs)发生率最高的症状是头痛、恶心和头晕。

总共有74例患者在试验中有严重不良事件(SAEs)。对于患者发生QTc间隔延长的频率进行观察，Dlm 100 mg(2次/d)+标准治疗方案(OBR)组(4.3%，7/161)、Dlm 200 mg(2次/d)+OBR组(5.6%，9/160)均较安慰剂+OBR组(1.9%，3/160)的频率为高。

三、WHO临时政策建议

鉴于Dlm在不同治疗方案中的应用经验不足及其治疗耐多药结核病患者的疗效尚不确定,WHO建议使用Dlm治疗耐多药结核病需满足以下5个条件:

1.要选择合适的患者群体：(1)适应证：推荐Dlm用于治疗成年人(≥18岁)耐多药肺结核,包括HIV携带者；肺外结核患者如没有绝对禁忌证，预期效果大于潜在损伤时可选用Dlm；当不良预后的风险较高，对氟喹诺酮类或注射类抗结核药物耐药、广泛耐药结核病等患者，可考虑使用Dlm。(2)禁忌证：对于年龄≥65岁、或患有糖尿病、有严重肝肾功能损伤、嗜酒患者应慎用； QT间期大于500 ms的患者、儿童、孕妇、哺乳期妇女均不建议使用该药；当传统的二线药物组成的方案能有效合理地治疗耐多药结核病时不建议选用Dlm。

2.选择WHO推荐的耐多药结核病治疗方案：(1)WHO推荐的耐多药结核病治疗方案通常是由吡嗪酰胺和4种敏感的二线抗结核药物组成，二线药物通常从氟喹诺酮类(最好为第四代)、二线注射剂、两种抑菌药物(最好是丙硫异烟胺、乙硫异烟胺、环丝氨酸或对氨基水杨酸)中选择。但当耐多药结核病患者对氟喹诺酮类或二线注射药物耐药时，Dlm可能对加强疗效有至关重要的作用,其可使抗结核药物的有效性至少增加4倍,并降低耐多药结核病患者产生进一步耐药的风险。(2)目前Dlm尚无标准化药物敏感性试验(DST)测试方案，二线药物除了氟喹诺酮类药和静脉注射剂(卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素)，其他二线药物DST均不高。因此除了DST结果，更应该根据持续痰菌阳性或者痰菌转为阳性的具体情况对治疗药物进行调整。(3)尽管用Dlm治疗广泛耐药结核病的经验有限,其对有效治疗方案的选择仍可能提供帮助。Dlm可能减少耐药患者对疗效不确定的抗结核药物及安全性较低的第5组药物的需求。然而, Dlm与氟喹诺酮类或第5组药物同时使用时，考虑到药物的协同作用应当慎用；对于QT间期延长患者更应慎重。(4)目前WHO没有对同一患者同时使用Bdq和Dlm的相关数据及临时指导。(5)与结核病治疗的基本原则一致,当已知其他抗结核药物无效时Dlm不应该单独被列入一个无效的抗结核化疗方案中，如现有数据中观察到有耐Dlm的倾向,应尽力维护其功效。(6)Dlm在成人的推荐剂量为100 mg/次(无需考虑体质量),2次/d，疗程为6个月；因其在餐后生物利用度最高，建议饭后服用。没有证据表明每次服用Dlm 200 mg较服用100 mg剂量更有效，并且高剂量服用该药的不良反应、包括QT间隔延长出现率更高。特别指出,服用Dlm应为2次/d。

3.严密观察治疗：(1)明确患者入选标准,制定适当的知情同意程序，明确专业人员的职责，积极推进警戒用药的安全问题。(2)患者入选治疗前，具体治疗方案应提交给伦理委员会并获得其批准。(3)监督治疗方案最好由独立的临床管理和公共卫生专家组提供(如国家MDR-TB咨询小组)。(4)为避免治疗过程中出现耐Dlm的情况，在开始治疗之前应尽力做好宣传教育，保证患者对治疗的依从性。

4.积极推进药物警戒、妥善应对药物不良反应、预防药物相互作用风险：(1)加强监测Dlm引起的不良事件，提高药物不良反应的早期检测。由Dlm导致的群体药物不良反应应当报国家药监局，个体不良事件应鼓励患者报告给参加实验的卫生工作者。(2)当治疗方案中引入Dlm时，在与其他药物相互作用的同时，也有潜在的协同不良反应。一些二线药物，如氟喹诺酮类和氯法齐明与Dlm同时应用时，可能潜在增加心脏毒性的风险。一些抗逆转录病毒药物，特别是含利托那韦方案时会导致适度的QT延长。因此，监测患者有无心律失常或QT间隔延长,以及电解质失衡(尤其是血清钾)至关重要。(3)在无HIV感染或结核病的健康人中，WHO对Dlm和替诺福韦、依法韦仑、洛匹那韦-利托那韦的药物相互作用进行了研究，结果提示Dlm与这些抗逆转录病毒治疗(ART)药物同时使用时无需调整剂量。然而，目前艾滋病合并MDR-TB患者同时使用Dlm和ART没有公布证据。因此，HIV感染者接受Dlm治疗MDR-TB时，应与HIV临床医生和ART专家密切磋商后设计ART方案。(4)目前尚无合并糖尿病、肝肾功能障碍、恶性肿瘤等慢性病患者使用Dlm的有效性和安全性的相关数据，但这些患者仍应谨慎服用Dlm，因其可能导致原有疾病加重或恶化。

5.应该遵循知情同意原则确保患者知情:(1)了解Dlm的性质；(2)知道该药被列入治疗方案的原因；(3)认识该药可能带来的好处和潜在的危害,包括不确定性结果。

五、认识与建议

目前，中国新发结核病患者中的多耐药结核病患者比率，较全球中位水平高出2.5倍，约为全球平均水平的2倍。2012年报告了中国有11万例多耐药结核病患者，其中8200例为广泛耐药结核病[6]。如此严峻的疫情，使得新药的研发迫在眉睫。Dlm是一种硝基二氢咪唑并嗯唑衍生物，可通过抑制分枝菌酸合成而发挥疗效，体内外均对耐药结核分枝杆菌表现出强烈活性[7]。其研发成功对于多耐药结核病患者比率较高的中国意义重大。

本《指南》对于Dlm的安全性、有效性、适应范围等做出了详细指导，使得结核科临床医师对于药物剂量、疗程的选择，适应证、禁忌证的把握有了全面认识。

笔者仔细分析后有如下几点体会：(1)Dlm治疗耐药结核病有良好疗效，小剂量组(200 mg/d)和大剂量组(400 mg/d)患者痰培养结果转阴率均高于对照组；(2)Dlm为非浓度依赖性抗结核药物，小剂量组(200 mg/d)和大剂量组(400 mg/d)疗效相当；(3)Dlm不适用于对抗结核药物敏感的初治和复治肺结核患者，仅用于耐药肺结核患者；(4)本药价格比较昂贵，为了减少治疗成本及降低Dlm发生耐药的概率，当患者对多数二线抗结核药物敏感，能组成有效合理的抗结核方案时不建议选用Dlm；(5)当患者为广泛耐药结核病时，Dlm不应单独使用。

总体来说，Dlm作为新药，治疗耐药结核病的疗效是肯定的，其为抗结核治疗开拓了新的前景,使多重耐药、广泛耐药结核病的有效治疗、疗程缩短成为可能。但我们也不能完全寄希望于此一种药物能改变耐药结核病的流行现状，耐药结核病的防治仍然任重道远。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014.WHO/HTM/TB/2014.08.Geneva: World Health Organization, 2014.

[2] World Health Organization. Interim policy guidance for the use of bedaquiline in the treatment of MDR-TB. Geneva: World Health Organization, 2013.

[3] World Health Organization. Interim policy guidance for the use of delamanid in the treatment of MDR-TB.WHO/HTM/TB/2014.23. Geneva: World Health Organization, 2014.

[4] Skripconoka V, Danilovits M, Pehme L, et al. Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J, 2013, 41(6): 1393-1400.

[5] Gler M, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med, 2012, 366(23): 2151-2160.

[6] Zhao Y, Xu S, Wang L, et al. National survey of drug-resis-tant tuberculosis in China. N Engl J Med, 2012, 366(23):2161-2170.

[7] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2015).中国防痨杂志，2015，37(5)：421-469.

(本文编辑：薛爱华)

Understanding and suggestions to WHO’s interim policy guidance about the use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis

XIALu，LIFeng，LUShui-hua.

DepartmentofTuberculosis，ShanghaiPublicHealthClinicalCenter，Shanghai201508，China

Correspondingauthor：LUShui-hua,Email：tubercle@shaphc.org

According to WHO statistics, there are about 480 000 new multi-drug resistant TB patients in 2013，only 50% of MDR-TB patients were successfully treated. Drug-resistant TB treatment course is long, the burden is heavy, the existing antituberculosis drugs are ineffective. As a new antituberculosis drug, delamanid can inhibit the synthesis ofMycobacteriumtuberculosisacid, it has in vitro and in vivo activity against resistant strains. Using delamanid treatment can improve the rate of 2-months sputum culture negative conversation. On the basis of conventional treatment, delamanid can improve the efficacy in patients with MDR-TB. WHO issued interim police guidance in using delamanid to treat MDR，which is a good clinical guideline.

Tuberculosis, multidrug-resistant/drug therapy； Nitroimidazoles； Oxazoles； Antitubercular agents； Clinical protocols

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.10.004

201508 上海市公共卫生临床中心结核科

卢水华，Email：tubercle@shaphc.org

2015-07-08)