朱以诚

脑小血管病是近年来倍受关注的临床研究领域，从广义上说它包括了受累脑小动脉、微动脉、毛细血管和微静脉的多种病因和病理改变的疾病。其中，年龄和高血压相关脑小动脉硬化以及淀粉样脑小血管病是最常见的类型[1]。由于上述脑小血管壁病理改变在衰老过程中人人均会出现，脑小血管病实际具有广泛的患者群体。同时，脑小血管病的临床表现非常多样，患者可能出现出血性或缺血性卒中、认知功能障碍及痴呆、运动障碍及血管性帕金森综合征、抑郁情绪、排尿障碍等症状，从而最终造成患者全面日常生活能力下降。对脑小血管病的临床研究仍处于起步阶段，有一系列的重要问题尚未回答。

1 如何诊断脑小血管病

脑小血管病的诊断标准应包括三个层次的内容。第一，腔隙、脑白质高信号、微出血、血管周围间隙等目前被认为是脑小血管病的主要影像改变，诊断脑小血管病需首先正确判定患者是否存在上述影像改变。因此需首先确定上述脑小血管病相关脑组织损害的影像诊断标准；第二，脑小血管病的诊断标准，即如何应用上述影像改变或临床症状确定一个脑小血管病患者；第三，各种特殊病理改变的脑小血管病诊断标准。

2013年国际血管改变神经影像标准报告小组（Standards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）在Lancet Neurology发表了脑小血管病研究的影像诊断标准[2]。在这篇文章中明确定义了前文所述的脑小血管病诊断标准的第一个层次，文中提出头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上出现近期皮层下小梗死（recent small subcortical infarc t），血管源性腔隙（lacune of presumed vascular origin）、血管源性脑白质高信号（white matter hyperintensity of presumed vascular origin）、血管周围间隙（perivascular space）、脑微出血（cerebral microbleed）和脑萎缩（brain atrophy）是脑小血管病的特征，并确定了相应的诊断标准。这篇文章改变了国际上对腔隙、脑白质高信号、血管周围间隙等影像改变诊断标准上的不一致性，应该在国内临床和研究中进一步推广，以改变国内对脑小血管病影像改变诊断的混乱局面。但是，发现患者存在腔隙、脑白质高信号或血管周围间隙等影像改变不等于诊断脑小血管病，仍需认真思考诊断的第二个层次，即脑小血管病的临床诊断。

对脑小血管病的临床诊断目前在国际上仍没有形成统一观点，其主要原因在于脑小血管的病理改变，包括管壁玻璃样变、脂肪玻璃样变、纤维素样坏死以及淀粉样变等均可见于正常老年人，MRI上所见的脑白质高信号、血管周围间隙、腔隙可以见于各个年龄段的正常人，在老年人群中尤其常见。因此在正常衰老和疾病之间如何划定界限成为一个重要问题。

在医学领域里的生理参数正常值范围，一般来说有两种可能性，一种是生物学参考区间（reference interval），即基于统计学方法，描述特定人群中相应的生理指标分布情况，通常95%的个体生理指标被认为是生物学参考区间，就是我们常认为的正常值，高于上限97.5%或低于下限2.5%的个体值往往被考虑为异常，例如肝、肾功能、血常规等绝大多数生理指标均据此确定。国外的一些社区老年人群影像研究为我们确定脑白质高信号、腔隙、血管周围间隙等的生物学参考区间提供了一定依据。例如，鹿特丹研究发现60～69岁的老年人中，有17.8%的人有脑微出血，但存在多发脑微出血的人仅5.4%，因此在这个年龄段存在多发微出血很可能是异常的。但70～79岁人群中16.5%的人有多发微出血，因此在这个年龄段，即使有多个微出血也依旧可以被认为是正常现象[3]。鉴于生物学参考区间的确定方法，即使是高于或低于参考区间的个体其实也只是少见现象，而并非百分之百的疾病状态或需要临床干预的状态。第二种生理参数正常值是医疗决策界限值（medical decision limit），如血压、血糖和血脂的正常值其实是医疗决策界限值，这个值往往通过大量干预性研究或预后研究获得，当临床决策界限值来源于全球或国家共识时，它较参考区间具有更大的临床价值，往往成为疾病的诊断依据或提示需进行临床干预。

对脑小血管病的一系列影像改变，目前都没有充分的研究获得医疗决策界限值，因此在现阶段充分了解社区人群上述影像改变的分布情况，根据生物学参考区间确定脑小血管病患者的临床诊断是合理的方法。

2 脑大、小血管病之间存在怎样的相关关系

由于脑小血管病是自发性脑实质出血的主要原因，而颈动脉、颅内大动脉血管病的治疗以缺血性卒中为核心目的，因此长期以来脑大、小血管病常被临床医生认为是一对矛盾。脑大、小血管共同构成了脑血管树（vascular tree），它们在结构上有连续性，共同受到血流动力学影响，共同暴露于危险因素，因此脑大、小血管病变从理论上应具有严重程度的平行相关性。但在临床工作中，常常会发现严重脑小血管病变但不合并脑大动脉狭窄的患者，反之亦然。基于上述考虑，厘清脑大、小血管病的相关关系对脑血管病的预防和治疗决策有重要意义。

近年来，对脑大、小血管病变相关关系研究显示，颈动脉及颅内大动脉管壁粥样硬化斑块与脑白质高信号显著相关，而且这种相关关系独立于年龄和高血压等主要心脑血管病危险因素[4-5]。尽管有不同意见，大多数研究结果仍提示大动脉粥样硬化性病变与脑小血管病存在一定的正相关。由于从病理生理机制的角度，主动脉、颈动脉等大动脉发挥了重要的血流弹性储器的作用，以减少对远端脑小血管的直接压力负荷。基于这种假设，近年来研究者开始关注反映脑大血管弹性及顺应性的指标，如大动脉直径、动脉迂曲程度、动脉僵硬度等与脑小血管病的相关性。结果发现，颈动脉直径、基底动脉扩张及静脉动脉弹性均与脑小血管病的脑结构改变（如脑白质高信号、腔隙性梗死）等相关[6]。现有的研究结果显示，从整体上看，大、小血管病变依旧呈现正相关的特点，也就是说大血管病变越重，小血管病变越重。

现有的研究结果仍未能回答临床存在大小血管病变显著不平行患者的原因，但提示对大动脉管壁病理改变的评价不应仅局限于动脉粥样硬化等一系列缩窄性的改变，还应涵盖管壁弹性和顺应性的特征。对大小血管病变程度严重不平行的患者进行研究，可能对揭示脑小血管病变的发生机制有重要意义。

3 脑小血管病与神经系统变性病间的相关关系

近年来，越来越多的证据，包括一些大样本的社区人群研究均提示血管因素在阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）发生中起重要作用[7]。一方面，研究者发现高血压等血管病危险因素与老年人群的AD发病率升高有关，另一方面也有众多证据显示头颅MRI上显示的脑血管病表现，其中大部分是皮层下的脑小血管病影像改变（如腔隙、脑白质高信号、微出血等），同样与AD发病率升高有关。更直接的临床病理研究发现，同时具有AD和脑血管病病理改变的个体比仅有AD脑病理改变的患者临床上表现出更重的认知功能障碍。因此现阶段的重要问题已经不是血管因素是否影响AD的发生，而是血管病变增加AD发生风险的机制，以及血管因素与神经元变性两种病理过程在各种类型痴呆患者疾病发生过程中的权重问题。

近年来，研究者们发现淀粉样物质（Aβ）从脑组织的清除存在一条小动脉周围途径，该途径的清除动力是动脉搏动力（pulsation force），因此当小动脉缩窄性病变或血管管壁僵硬时均有可能造成淀粉样物质的清除障碍。有研究者认为，脑小血管病患者发生AD的风险升高可能与这一因素有关。由于脑中特定蛋白的清除障碍是多种神经系统变性疾病的核心特征，因此近年来衍生出另一种观点，即我们应该继续评价脑血管病变以及血脑屏障的损害在其他神经系统变性病中的作用[8]。但迄今为止，除与淀粉样物质清除障碍相关的AD外，我们并没有充分的证据说明血管因素在其他蛋白清除障碍疾病中的作用，即使是与脑小血管病患者有相似运动症状的帕金森病患者，现有的病理和影像研究均未发现明显合并脑小血管病的趋势。

脑小血管病和神经系统变性病之间的相关性在近年来成为研究热点，这主要是由于治疗的需要，研究者们期待对脑血管病的干预方法能为神经系统变性病开启另一条治疗通路。

4 脑小血管病的治疗终点是什么

长期以来对脑血管病的治疗通常以卒中事件的减少或卒中后的功能障碍改善为终点，但对脑小血管病患者来说，影响其功能状态的核心并不仅仅是卒中，与大血管病相反，脑小血管病患者往往表现腔隙性梗死，患者往往在一次卒中后获得较为全面的功能恢复。而认知功能障碍、情绪障碍、步态及其他运动功能障碍均对患者的功能障碍起重要作用，因此在现有的脑小血管病治疗研究中常常碰到的重要问题是，应该选择什么指标作为治疗研究的终点指标。

现有的治疗研究中有以下几类终点指标，包括首次卒中或卒中复发，认知功能下降和运动功能障碍（如平衡或步态障碍），或神经精神症状。也有研究应用影像终点，包括新发腔隙、微出血、脑萎缩进展或脑白质高信号进展等。由于脑小血管病的症状特点和影像特点，上述终点大多不是“是”或“否”这样的二分类指标，因此应用精确的定量指标成为治疗研究终点评价方法的要点[9]。由此可见，探索脑结构的定量评价方法和神经功能定量评价方法在脑小血管病治疗研究中具有独特意义。

脑小血管病是近年来备受重视的一组神经系统疾病，由于此类疾病具有多种复杂的临床表现和广阔的疾病人群，在病因、发病机制、与神经系统变性疾病和脑大血管病的相关关系等方面存在广阔的未知领域，在今后几年将持续是临床神经病的重点研究方向。

1 Pantoni L. Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9:689-701.

2 Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, et al.Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J]. Lancet Neurol, 2013, 12:822-838.

3 Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:the Rotterdam Scan Study[J]. Neurology, 2008, 70:1208-1214.

4 Schulz UG, Gruter BE, Briley D, et al. Leukoaraiosis and increased cerebral susceptibility to ischemia:lack of confounding by carotid disease[J]. J Am Heart Assoc, 2013, 2:e000261.

5 Kim TH, Choi JW, Roh HG, et al. Atherosclerotic arterial wall change of non-stenotic intracracranial arteries on high-resolution mri at 3. 0T:Correlation with cerebrovascular risk factors and white matter hyperintensity[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2014, 126:1-6.

6 Brisset M, Boutouyrie P, Pico F, et al. Large-vessel correlates of cerebral small-vessel disease[J].Neurology, 2013, 80:662-669.

7 Viswanathan A, Rocca WA, Tzourio C. Vascular risk factors and dementia:how to move forward?[J].Neurology, 2009, 72:368-374.

8 Carare RO, Hawkes CA, Jeffrey M, et al. Review:Cerebral amyloid angiopathy, prion angiopathy,cadasil and the spectrum of protein elimination failure angiopa thies (pefa) in neurodegenerative disease with a focus on therapy[J]. Neuropathol Appl Neurobiol,2013, 39:593-611.

9 Bath PM, Wardlaw JM. Pharmacological treatment and prevention of cerebral small vessel disease:a review of potential interventions[J]. Int J Stroke,2015, 10:469-478.