林 琦 王庆文 黄倩羽 蔡月明 黄星涛 魏蔚霞▲

1.北京大学深圳医院风湿免疫科，广东深圳 518036；2.广东省深圳市女性重大疾病早期诊断技术重点实验室，广东深圳 518036；3.北京大学深圳医院妇产科，广东深圳 518036；4.北京大学深圳医院中医科，广东深圳 518036

系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以炎性反应和血管异常为主要病理改变的慢性多系统损害的自身免疫性疾病，血清存在包括抗核抗体在内的多种自身抗体，多发于20～40 岁的育龄女性[1]。环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）联合糖皮质激素能有效诱导缓解重症SLE， 并改善其预后，但在CTX 治疗SLE 过程中， 年轻女性出现卵巢功能损害进而出现卵巢早衰（premature of ovarian，POF）者占50%以上。 促性腺释放激素类似物 （gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）作为恶性肿瘤化疗前预防性应用保护卵巢功能， 已成为当前的研究热点，同时应用于SLE 行CTX 治疗时的卵巢功能保护、其有效性在国外的临床研究得到证实[2]。梁柳琴等[3]亦对GnRHa 联合CTX 治疗SLE 的有效性进行了研究，证实GnRHa 可能具有保护卵巢功能作用。 本研究旨在探讨GnRHa 联合CTX 治疗SLE 对SLE 病情的影响，以及GnRHa 作为CTX 治疗SLE 的卵巢保护剂的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013 年3 月～2014 年12 月在北京大学深圳医院（以下简称“我院”）风湿免疫科门诊部和住院部确诊为SLE 的育龄女性24 例， 均符合1997 年美国风湿病学会 （American College of Rheumatology，ACR） 推荐的SLE 分类诊断标准， 且均为首次使用CTX 和糖皮质激素治疗。 24 例SLE 患者同时符合以下标准：①年龄＜40 岁；②卵巢功能正常，有规律月经者。排除染色体异常、双侧卵巢切除或子宫切除手术、放疗、化疗等明显致病因素。 其中，12 例主观上有维持卵巢功能要求或有生育要求的SLE 患者，加用Gn-RHa 治疗，设为研究组（CTX+GnRHa 组）；其余12 例无卵巢功能保护要求或无生育要求的SLE 患者则仅给予CTX 治疗，设为对照组（CTX 组）。 CTX+GnRHa组中SLE 患者合并狼疮性肾炎7 例，狼疮性血管炎4例，狼疮性肺动脉高压2 例；CTX 组中SLE 患者合并狼疮性肾炎7 例，狼疮性血管炎5 例。 上述所有入组对象均为自愿参加本研究并签署知情同意书，且本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法

两组患者均予大剂量泼尼松1～1.5 mg/（kg·d）起始剂量诱导病情缓解，病情稳定4～6 周后，每1～2 周糖皮质激素按原剂量的10%缓慢减药， 减至泼尼松0.5 mg/（kg·d）后减药速度依病情酌情调整；CTX（商品名： 安道生； 规格：0.2 g； 生产商：Baxer Oncology GmbH； 进口药品注册证号：H20110407； 产品批号：4B014AA）0.4～0.6 g/次，每1～2 周1 次。定期监测血常规、肝肾功能，每1～2 周1 次，同时定期监测SLE 病情活动的实验室指标。 当血白细胞计数减少至＜3.5×109或肝功能异常时停用CTX， 待血白细胞计数或肝功恢复正常后再行CTX 治疗。 研究组首次使用CTX治疗前10～14 d 予GnRHa 治疗。 GnRHa 选用注射用醋酸曲普瑞林（商品名：达菲林；规格：3.75 mg；生产商： 法国博福-益普生； 进口药品注册证号：H20110290）3.75 mg 皮下注射，每28 天给药1 次。 同时，两组患者均予预防骨质疏松治疗。 SLE 病情临床缓解者， 停用CTX 改用硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）100 mg/d 或甲氨蝶呤 （methotrexate，MTX）15 mg/周，并根据病情调整AZA 及MTX 用量。

1.3 观察指标

①SLE 病情评估主要采用狼疮活动指数（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI）评分。②CTX 的累积治疗量。③骨密度：应用美国通用电气（中国）有限公司-医疗系统集团生产的Prodigy直接数字化双能X 线骨密度仪进行腰椎（L1～L4正位）测定患者的骨密度； ④根据WHO 推荐的T 评分法，以正常女性的骨密度T 值为标准，受试者T 值＞-1 标准差为正常值，-2.5≤T 值≤-1 标准差为骨含量减少，T 值＜-2.5 标准差为骨质疏松。⑤观察治疗后的副作用、围绝经期症状及月经改变。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组SLE 患者的年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。 见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料比较（±s）

表1 两组患者治疗前一般资料比较（±s）

注：CTX：环磷酰胺；GnRHa：促性腺释放激素类似物

组别 例数 年龄（岁） 病程（个月）CTX+GnRHa 组CTX 组t 值P 值12 12 27.4±3.5 27.8±4.2 0.210 0.836 23.2±10.5 30.9±10.3 1.086 0.289

2.2 两组SLE 患者治疗前后SLEDAI 评分比较

治疗前CTX+GnRHa 组和CTX 组患者SLEDAI评分比较，差异无统计学意义（t=0.640，P=0.529）；两组治疗前后SLEDAI 评分组内比较，差异均有高度统 计 学 意 义（t=23.534、19.187，均P=0.000），提 示SLE 病情缓解，治疗有效。 同时，治疗后两组SLEDAI评分比较差异有高度统计学意义 （t=3.425，P=0.002）。 见表2。

表2 两组患者治疗前后SLEDAI 评分比较（分，±s）

表2 两组患者治疗前后SLEDAI 评分比较（分，±s）

注：SLEDAI：系统性红斑狼疮疾病活动指数；CTX：环磷酰胺；GnRHa：促性腺释放激素类似物

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2.3 两组患者CTX 的累积治疗量比较

CTX+GnRHa 组与CTX 组的CTX 的累积治疗量分别为（6.9±2.0）、（7.0±1.5）g，两组比较差异无统计学意义（t=0.217，P=0.830）。

2.4 骨密度

治疗前CTX+GnRHa 组和CTX 组患者腰椎 （L1～L4正位）骨密度值比较，差异无统计学意义（t=0.087，P=0.931）；两组治疗前后骨密度值比较，差异均无统计学意义（t=0.126、0.175，P=0.901、0.863）；同时，治疗后两组骨密度值比较，差异无统计学意义（t=0.036，P=0.972）。 见表3。

表3 两组SLE 治疗前后腰椎（L1～L4 正位）骨密度值比较（g/cm2，±s）

表3 两组SLE 治疗前后腰椎（L1～L4 正位）骨密度值比较（g/cm2，±s）

注：CTX：环磷酰胺；GnRHa：促性腺释放激素类似物

组别 例数治疗前 治疗后 t 值 P 值CTX+GnRHa 组CTX 组t 值P 值12 12 1.180±0.150 1.185±0.130 0.087 0.931 1.173±0.120 1.175±0.150 0.036 0.972 0.126 0.175 0.901 0.863

2.5 治疗后的副作用、围绝经期症状及月经改变

CTX+GnRHa 组SLE 患者在使用第2 针GnRHa治疗后均出现不同程度的闭经，并伴有不同程度的潮热、多汗、睡眠困难等低雌激素症状，而停用GnRHa、月经恢复后，上述闭经及低雌激素症状等围绝经期症状均缓解、消失。 CTX 组SLE 患者中有7 例出现月经不规则，其中3 例月经淋漓不尽，4 例月经稀发，但均无潮热、多汗、睡眠困难等低雌激素症状。

3 讨论

SLE 好发于育龄女性，其病理改变主要为炎性反应与血管异常，可累及全身各个器官。 SLE 在青春期前和绝经后的男女发病率分别为1∶3 和1∶2， 而育龄期男女发病比例为1∶7～1∶9。SLE 患者在育龄期发病及病死率较非育龄期女性高4.2 倍，此外，SLE 患者的病情在妊娠期加重，妊娠结束后缓解[4]。这些现象间接提示了雌激素与雄激素在SLE 发病机制中扮演了截然不同的角色。 可见雌激素增加了SLE 发病及病情活动的相对风险。 目前治疗重症SLE，诱导疾病缓解最有效的药物仍是CTX，尤其是在狼疮性肾炎和血管炎的患者中，CTX 与糖皮质激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后[5]。

CTX 作为氮芥类烷化剂，是非特异性细胞周期毒性药物，对G2期作用更强，其免疫抑制作用机制主要为：①降低T、B 淋巴细胞绝对数目。 ②B 淋巴细胞被选择性抑制、免疫球蛋白产生减少，长期使用可能导致低球蛋白血症。③淋巴母细胞经刺激后向母细胞转化被抑制。④对新抗原的抗体反应被抑制。CTX 常见的毒副作用为生殖毒性，其性腺抑制与其累积剂量相关[6]。 据文献报道[7-9]，SLE 患者接受CTX 治疗后，半数以上患者出现POF，其中30 岁以上者为100%，20～30岁者为50%，20 岁以下者为13%。 因此有必要在使用CTX 治疗SLE 时保护年轻女性的卵巢功能。化疗中卵巢功能保护的药物研究主要集中在GnRHa 的应用，达菲林为其中一种药物。 GnRHa 是人工合成的促性腺激素释放激素类似物，持续应用后可全部占满和耗尽垂体受体、即垂体GnRH 受体脱敏，使卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平下降，卵巢血供减少处于相对静止状态，而致卵巢性激素水平降至近乎围绝经期水平，使卵泡的有丝分裂受限而实现的，不影响原始卵泡继续正常发育。 而停用GnRHa 后卵巢性激素水平恢复是可逆的。 同时，GnRHa 首次给药存在“点火”作用时期，因其刺激FSH 和LH 短暂升高及反跳而使卵泡处于短暂活跃期， 故建议在CTX 治疗前10～14 d使用GnRHa。

Henes 等[10]提出指导SLE 患者进行卵巢保护时应警惕SLE 疾病相关的特异性风险，而GnRHa 是一种安全、有效的选择。GnRHa 可以减轻CTX 引起的卵巢损害[11]。 目前，大量动物实验均已证实使用CTX 的同时联合应用GnRHa 可保护卵巢功能[12-13]，且这一研究已在国内外的恶性肿瘤、自身免疫性疾病，如SLE患者的临床研究中得到证实[14]，但CTX 联合GnRHa治疗SLE 的安全性研究却鲜有报道。 本研究将CTX+GnRHa 组患者与CTX 组患者进行了病例对照研究，两组患者在年龄、病程、治疗前SLEDAI 评分及骨密度均是匹配的。 两组患者治疗后临床症状消失，且组内治疗前后SLEDAI 评分比较差异均有高度统计学意义（均P ＜0.01），提示治疗有效。在CTX+GnRHa 组中，CTX 联合GnRHa 治疗能有效诱导SLE 病情缓解，且GnRHa 并未影响CTX 治疗SLE 的效果。同时，CTX+GnRHa 组与CTX 组治疗后SLEDAI 评分比较差异有高度统计学意义 （t=3.425，P=0.002）， 提示CTX+GnRHa 组在诱导SLE 病情缓解方面似乎较CTX 组明显的可能。 但因本研究样本量小，GnRHa 虽无明显负面影响CTX 治疗SLE 的效果， 而在联合CTX 治疗过程中是否对SLE 病情具备强化诱导缓解的作用，仍亟待大规模的临床研究印证。

CTX+GnRHa 组与CTX 组各自CTX 的累积治疗量分别为（6.9±2.0）、（7.0±1.5）g，两组比较差异无统计学意义（t=0.217，P=0.830），提示CTX 联合GnRHa 在治疗SLE 过程中不需额外增加CTX 的用量， 即Gn-RHa 的使用对SLE 病情无明显负面影响。 目前已知长期使用GnRHa 可导致女性体内低雌激素状态而存在继发骨质疏松可能[15]，本研究中的12 例CTX+Gn-RHa 组SLE 女性患者接受GnRHa 治疗的疗程为3～9个月，并通过双能X 线骨密度仪测量CTX+GnRHa 组和CTX 组两组SLE 患者治疗前后的腰椎 （L1～L4正位）骨密度值，且同组治疗前后的腰椎（L1～L4正位）骨密度值比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05），提示GnRHa 使用期间的低雌激素状态并未增加骨质疏松发生的风险；与此同时，在治疗期间给予预防骨质疏松处理亦是积极有效和必要的。 CTX+GnRHa 组主要的副作用包括不同程度的潮热、多汗、睡眠困难等低雌激素症状，以及一过性闭经，而停用GnRHa、月经恢复后，上述症状缓解、消失，12 例患者均能耐受，无停药病例。 相较于CTX 组SLE 患者有7 例出现月经不规则，其中3 例月经淋漓不尽，4 例月经稀发，但均无潮热、多汗、睡眠困难等低雌激素症状。本研究结果提示，GnRHa 可能保护了CTX 治疗SLE 中患者现有的卵巢功能。

综上所述， 本研究结果初步显示GnRHa 联合CTX 治疗SLE 对SLE 病情无明显负面影响，GnRHa可能保护了CTX 治疗SLE 中患者现有的卵巢功能，而GnRHa 作为CTX 治疗SLE 的卵巢保护剂的安全性和有效性仍然在临床随访和总结中。由于本研究样本量小，GnRHa 联合CTX 治疗SLE 的安全性和有效性仍需大规模临床研究进一步论证。

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