王璐琳 罗 群 杨力祺 陈荣昌

广州医科大学附属第一医院广州呼吸疾病研究所，广东广州 510000

近年结缔组织病 （connective tissue diseases，CTD）的研究迅猛发展，由其导致的相关继发性疾病的研究也愈加深入[1]，其中由于结缔组织病所导致的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）近年来备受关注[2-3]，且由结缔组织病相关性ILD 导致的肺血栓栓塞在临床工作中也较为常见[4]。 肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE） 是 肺 栓 塞（pulmonary embolism，PE） 中较常见的类型， 占PE 中的绝大多数， 通常所称的PE 即指PTE。 ILD 与ILD 合并PTE的鉴别诊断是临床医生常见的重要临床问题； 并且目前尚缺乏CTD 与特发性间质性肺疾病（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）合并PTE 的临床特征比较的相关研究， 本文就该两种疾病相关的PTE 及其相关特点进行研究， 旨在提高对此病的认识和临床诊治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011～2014 年在广州呼吸疾病研究所住院的间质性肺疾病（CTD-ILD 和IIP）合并PTE 患者17例，并募集同期肺通气功能相匹配的CTD-ILD 及IIP共20 例患者作为对照。 在ILD 合并PTE 组中，CTD相关性ILD 患者共7 例（CTD-ILD 组），其中男5 例，女2 例，IIP 患者（IIP 组）10 例，其中男7 例，女3 例，平均年龄为（66.8±9.5）岁；在单纯ILD 组中，CTD-ILD组（男1 例，女9 例）和IIP 组（男5 例，女5 例），各10 例，平均年龄为（58.9±16.8）岁。

1.2 诊断标准

CTD-ILD 诊断首先应确定患者为ILD，在此基础上患者需明确诊断存在CTD， 且发病在ILD 之前。CTD 的诊断标准中根据不同疾病类型， 需符合1997年美国风湿病学会系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus，SLE） 诊断标准、2002 年指定的干燥综合征（syndrome，Ss）国际分类诊断标准、1975年Bohan/Peter 提出的多发性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM） 的诊断标准、1987 年类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的诊断标准、1980 年美国风湿病协会系统性硬化（systemic sclerosis，Ss）的分类标准。 ILD 的诊断主要根据2002 年特发性肺间质纤维化诊断和治疗指南及ERS 和ATS 发布的特发性间质性肺炎标准。 PTE 诊断标准：参照中华医学会呼吸病学分会制订的诊断与治疗指南[5]。

1.3 观察指标

基础观察指标包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、ILD 病程中出现PTE 时间、近期手术史、是否长期口服糖皮质激素；临床表现：咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难、晕厥、心悸、发绀、发热、胸腔积液、下肢水肿；辅助检查：血常规、氧分压、二氧化碳分压、最低血氧饱和度、D-二聚体、B 型钠尿肽前体（pro-BNP）、肌钙蛋白I（TnI）等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ILD 合并PE 组与单纯ILD 组一般情况及各临床指标比较

本次研究纳入的37 例患者中，男18 例，女19例。ILD 合并PTE 组17 例，单纯ILD 组20 例，两组的FVC%预计值差异无统计学意义 （P ＞0.05）。 与ILD 合并PTE 组平均年龄相比较，单纯ILD 组的年龄显著较小，且女性患者比例明显较高，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。两组间的BMI 和吸烟史差异无统计学意义（P ＞0.05）。 在基础疾病方面，包括糖尿病、高血压、冠心病、外伤/手术、恶性肿瘤，两组间差异无统计学意义（P ＞0.05）。 与单纯ILD 组比较，在ILD 合并PTE 组中，患者出现近期新发呼吸困难或呼吸困难加重的发生率有增高的趋势，但差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组间的下肢水肿、咯血、心悸、胸痛等临床表现差异无统计学意义（P ＞0.05）。 与单纯ILD 组比较，ILD 合并PTE 组的动脉血氧分压更低， 气体交换功能更差，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。 见表1。

2.2 CTD-ILD 合并PTE 和IIP 合并PTE 的比较

2.2.1 基本情况 在本研究的17 例合并PTE 的ILD患者中，平均年龄为（66.8±9.5）岁，CTD-ILD 亚组与IIP 亚组比较，患者年龄较小；卧床＞7 d 的比例CTDILD 亚组高于IIP 亚组； 长期口服糖皮质激素的比例CTD-ILD 亚组高于IIP 亚组； 而吸烟人数则IIP 亚组比较少，；IIP 亚组出现PTE 的时间也较CTD-ILD 亚组短；上述指标差异均有统计学意义（P ＜0.05）。其余BMI 及性别比例两组比较差异无统计学意义 （P ＞0.05）。 见表2。

2.2.2 临床表现 两组患者均存在咳嗽症状，而均无晕厥症状。在咯血、胸痛、呼吸困难、发绀、发热、心悸、胸腔积液等临床症状方面，经统计学分析，两组患者差异均无统计学意义（P ＞0.05）；两组患者胸腔积液症状差异虽无统计学意义，但IIP 亚组发生率明显高于CTD-ILD 亚组。CTD-ILD 亚组下肢水肿情况较IIP 亚组少，差异有统计学意义（P=0.04）。 见表3。

2.2.3 实验室检查比较 所有患者均存在新发完全性或不完全性右束支传导阻滞，经统计学分析，两组各项化验结果差异无统计学意义（P ＞0.05）。 CTD-ILD亚组中危PE 类型占42.85%， 高于IIP 亚组中危PE类型（40.00%），但经统计学比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。 见表4。

3 讨论

CTD 所导致的ILD 的发病率以及病死率均较高，在其基础上发展的PTE 在此类患者中疾病进程凶险，病死率非常高[6]。 且根据各种不同的CTD 所导致的呼吸系统患病时间、程度及部位的不同而均有所差异，不同CTD 的肺部病变又各有特点，如该类患者合并PTE 可使患者的病情演变方式更为复杂，且死亡率更高。同样，IIP 合并PTE 也使患者病情加重。因此， 加强对CTD-ILD 和IIP 合并PTE 的认识对临床实践具有十分重要的意义[7-8]。 本研究将重点分析CTDILD 和IIP 合并PTE 患者的临床特点，期望及时对该类患者的及时诊治，减少患者死亡率。

本研究结果发现单纯ILD 组患者的年龄更小，且女性患者的比例更高。 与单纯ILD 组比较，在ILD 合并PTE 组中， 患者出现近期发作呼吸困难或呼吸困难加重的发生率有增高的趋势。与单纯ILD 组比较，ILD合并PTE 组的动脉血氧分压更低，分别为（76.4±22.3）mmHg 和（63.4±19.2）mmHg（P ＜0.05）；气体交换功能更差，分别为（48.5±11.6）%和（37.9±12.8）%。本信息提示，在ILD 的基础上，合并PTE 后，患者原本受损的气体交换功能进一步恶化，导致呼吸衰竭加重，患者死亡风险增高。

表1 ILD 合并PE 组与单纯ILD 组一般情况及各临床指标比较

表2 CTD-ILD 亚组与IIP 亚组患者基础指标比较

表3 CTD-ILD 亚组与IIP 亚组患者临床表现比较[n（%）]

在对17 例PTE 患者的进一步分层分析结果发现，因CTD-ILD 导致的PTE 平均年龄为（59.83±13.40）岁，因IIP 导致的PTE 平均年龄为（71.90±4.68）岁。 CTDILD 比IIP 发病年龄小，且在基础疾病导致的PTE 病程上更短。 这与相关临床研究表明的IIP 发病率随着年龄增加而增大的结果相一致[9]，而结缔组织类疾病更容易侵袭年轻女性患者，两者机制尚无定论[10]。 另外，在CTD-ILD 亚组患者中，卧床超过7 d 的患者有4例（57.12%），明显高于IIP 亚组相应病例数，这提示， 由于CTD-ILD 患者可能合并全身关节肿痛和活动量下降，从而间接导致PTE 的发生和加重。 两组在可导致血栓栓塞的高危药物使用上，CTD-ILD 组例数明显多于IIP 组患者，这可能与CTD 自身需使用较多糖皮质激素类药物有关。Johannesdottir 等[11]及Heit[12]新近研究表明，糖皮质激素的使用将增加血栓形成的风险。长期口服糖皮质激素能增加静脉血栓发生率的机制尚未清楚，这可能与糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使血红蛋白含量增加，大剂量使用更可以增加血小板，提高纤维蛋白原在血液中的浓度，缩短凝血时间等相关。

IIP 亚组患者出现下肢水肿、 胸腔积液症状的比例高于CTD-ILD 亚组的患者，在5 例下肢水肿的IIP患者中，仅有1 例是双下肢不对称水肿，下肢动静脉彩超示下肢静脉血栓， 其余4 例均为对称性水肿，而且这4 例患者均伴有胸腔积液，PTE 类型均为中危风险，考虑PTE 病情较重，患者心功能较差。提示IIP 合并PTE 患者累积心脏功能较CTD-ILD 合并PTE 患者差。本研究中还发现不论在IIP 还是CTD-ILD 患者中，Pro-BNP 及TnI＞0.4 ng/mL 的病例比例均较高，而两者均为PTE 的重要指标， 但经统计分析两组之间Pro-BNP 及TnI＞0.4 ng/mL 患者比例差异并未见到明显统计学差异。 但是本研究样本量较少，其机制有待深入研究。

CTD-ILD 导致PTE 的发病机制中， 除了在治疗原发病过程中需使用可能导致血栓形成的高危药物外，在其原发病本身的疾病进展上也存在导致血栓形成的机制。 首先，不论CTD 还是PTE，都可累及血管性病变。但是结缔组织病变所累及的血管病变主要分布在全身动脉， 而PTE 的发病是与静脉系统相关的。但据目前已有研究报道显示，CTD 与PTE 仍有较为紧密的关系， 北京协和医院一项关于PTE 患者回顾性研究中显示，CTD 所导致的PTE 占所调查的24 例患者中的比例高达1/3[13]。 有研究认为CTD 所导致PTE 主要原因可能是由于肺动脉内皮损伤所致的原位血栓引起，但缺乏有力的实验数据支持[14]。 其次，CTD-ILD 属于慢性疾病， 长期可导致机体发生低氧血症，进一步地对肺部的影响可进行性的慢性发展为纤维化的肺疾病[15]。 加上慢性炎症以及各种血管活性物质和生长因子的相互作用， 使肺血管结构发生改变，即肺血管重构，导致不同程度的血流动力学改变，从而导致血栓栓塞及PTE 的发生[16]。 在整个过程中，年龄并不限制此病所致PTE 的发病，而IIP 所致PTE则在年龄上主要偏向老年人，在病程上IIP 患者出现PTE 的时间明显长于CTD-ILD， 这可能与CTD 疾病更容易产生血栓的机制相关[6]。 另外，与以往研究一致，不管在CTD-ILD 患者还是IIP 患者中，长时间卧床仍是发生PTE 的高危因素。 再次， 在CTD 中SLE所致的PTE 居多[17]，其原因除了CTD 已有的原位肺动脉血栓形成外，还可能通过全身其他地方静脉系统的血栓脱落所导致。另外，由于SLE 可导致狼疮性肾炎，进而可因为蛋白从肾脏丢失导致肾病综合征的发生，而肾病综合征所具有的高脂血症及低蛋白可导致血液的高凝状态，从而诱发血栓形成[18-19]。在血液高凝状态的发病中，糖皮质激素的应用及患者发热导致体液丢失血液浓缩等原因仍可促进血栓形成[20]。

综上所述，ILD 合并PTE 可使患者气体交换功能障碍进一步加重， CTD 本身的发生进展和长期口服糖皮质激素是PTE 发生的高危因素。与IIP 合并PTE 比较，CTD-ILD 合并PTE 患者起病年龄更小，病程更短。

[1] Cozzani E，Gasparini G，Papini M，et al. Vasculitis associated with connective tissue diseases [J]. G Ital Dermatol Venereol，2015，21（3）：505-510.

[2] Solomon JJ，Fischer A. Connective tissue disease-associated interstitial lung disease：a focused review [J]. J Intensive Care Med，2013，19（4）：780-782.

[3] Vij R，Strek ME.Diagnosis and treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease [J]. Chest，2013，143（3）：814-824.

[4] Luo Q，Xie J，Han Q，et al. Chen R. Prevalence of venous thromboembolic events and diagnostic performance of the wells score and revised geneva scores for pulmonary embolism in patients with interstitial lung disease：a prospective study [J]. Heart Lung Circ，2014，23（8）：778-785.

[5] 中华医学会呼吸病学分会.肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24（5）：6-12.

[6] Choi HK，Rho YH，Zhu Y，et al. The risk of pulmonary embolism and deep vein thrombosis in rheumatoid arthritis：a UK population-based outpatient cohort study[J]. Ann Rheum Dis，2013，72（7）：1182-1187.

[7] Khanna D，Mittoo S，Aggarwal R，et al. Connective tissue disease-associated interstitial lung diseases （CTD-ILD）-report from OMERACT CTD-ILD Working Group [J]. J rheumatol，2015，18（3）：495-498.

[8] Holland AE，Dowman LM，Hill CJ. Principles of rehabilitation and reactivation：interstitial lung disease，sarcoidosis and rheumatoid disease with respiratory involvement [J].Respiration，2015，89（2）：89-99.

[9] Raghu G，Weycker D，Edelsberg J，et al.Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis [J]. Am J Respir Crit Care Med，2006，174（7）：810-816.

[10] Teichtahl AJ，Morrisroe K，Ciciriello S，et al. Pneumocystis jirovecci pneumonia in connective tissue diseases：comparison with other immunocompromised patients[J].Semin Arthritis Rheum，2015，16（2）：425-430.

[11] Johannesdottir SA，Horvath-Puho E，Dekkers OM，et al.Use of glucocorticoids and risk of venous thromboembolism：a nationwide population -based case -control study [J]. JAMA Intern Med，2013，173（9）：743-752.

[12] Heit JA.Cardiovascular endocrinology：Risk of venous thromboembolism with glucocorticoids [J]. Nat Rev Endocrinol，2013，9（7）：387-388.

[13] 刘春萍，刘蜜霞，闫小芳，等.老年住院患者肺血栓栓塞的诊断[J].中华老年医学杂志，2004，23（4）：225-227.

[14] 徐益明，赵弘卿.结缔组织病合并肺栓塞四例临床分析[J].临床内科杂志，2011，28（9）： 640-642.

[15] Sharp C，Dodds N，Mayers L，et al. The role of biologics in treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease [J]. QJM，2015，9（1）：195-198.

[16] Carmier D，Diot E，Guilleminault L，et al. Interstitial lung disease in connective tissue disorders [J]. Rev Prat，2014，64（7）：941-945.

[17] Wu HJ，Lo Y，Luk D，et al. Alternatively activated dendritic cells derived from systemic lupus erythematosus patients have tolerogenic phenotype and function [J].Clin Immunol，2015，156（1）：43-57.

[18] Aleem A，Al Arfaj AS，Khalil N，et al. Haematological abnormalities in systemic lupus erythematosus [J]. Acta Reumatol Port，2014，39（3）：236-341.

[19] Leandro MJ. Systemic lupus erythematosus： frequency of haematological abnormalities and screening for and causes of psychiatric manifestations [J]. Acta Reumatol Port，2014，39（3）：206-207.

[20] John G，Ollo D，Meyer P，et al. Pulmonary embolism and iatrogenic Cushing's syndrome after co-administration of injected-triamcinolone and ritonavir [J]. AID，2013，27（17）：2827-2828.