田爱云 ，周莉红，刘红华(武汉钢铁(集团)公司第二职工医院药学部，湖北 武汉 430085)

非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)在临床上有着广泛的应用，它通过抑制环氧酶(cyclooxygenase，COX)的活性来抑制花生四烯酸生成前列环素、前列腺素(PGE1、PGE2)和血栓素A2，从而起到解热镇痛抗炎的作用。但长期应用NSAID 可引起一系列不良反应，如胃溃疡、肝损害、肾功能不全、哮喘等。本文主要讨论NSAID相关性胃病的预防、治疗以及如何选择合适的NSAID。NSAID引起的上消化道不良反应主要包括消化不良、腹痛、溃疡、穿孔、出血等，其常见的危险因素有溃疡家族史、高龄、严重疾病(如心血管疾病)、幽门螺杆菌感染以及应用抗血小板药、糖皮质激素、抗凝药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和高剂量NSAID 等［1］。很多患者在应用NSAID 后出现消化不良，遂停用NSAID。但也有很多患者首发不良反应为溃疡甚至是出血，抢救不及时可危及生命，因此，NSAID 相关性胃病的预防就显得尤其重要。

1 NSAID 相关性胃病的预防

预防NSAID 相关性胃病最有效的措施包括减少该类药的应用、严格限制药物的适应证和选择毒性小的NSAID。应用NSAID 时应注意:综合评价和治疗患者的危险因素;选择有效剂量低、作用持续时间短的NSAID;进行有效的胃肠道保护治疗。患者应用NSAID 治疗时，应采取措施预防消化道不良的发生，包括:针对可变危险因素进行治疗;应用胃肠道保护药物;如有必要行幽门螺杆菌根除治疗。

研究结果表明，在应用NSAID 时可采取多种措施预防上消化道不良反应的发生。最常用的方法为联合应用抗酸药。H2受体阻断剂的抗胃酸分泌作用是毋庸置疑的，标准剂量应用时可预防十二指肠溃疡的发生，但不能有效预防胃溃疡的发生。法莫替丁为疗效最强的H2受体阻断剂，40 mg、bid 应用时可降低胃和十二指肠溃疡的发生风险。但相较于米索前列醇和质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，，PPI)，H2受体阻断剂预防和治疗NSAID 相关性消化道溃疡的效果差［2-3］。

研究结果表明，米索前列醇较安慰剂能有效降低NSAID相关性胃和十二指肠溃疡及其并发症的发生率。在标准剂量下，米索前列醇的疗效优于H2受体阻断剂，与PPI 疗效相当［3-4］。但米索前列醇的不良反应(如恶心、腹泻、腹痛)发生率高，患者耐受性差，因此，推荐使用低剂量米索前列醇(400 ～600 μg/d)，可在较小不良反应的情况下起到有效预防作用，但其推荐剂量为200 μg、1 日4 次［1］。

PPI 的疗效与米索前列醇相当，但其耐受性好。研究证明，PPI 能有效降低应用NSAID 患者的消化道溃疡及其并发症的发生率［5］。但长期应用PPI 可引起髋部、腕部、脊柱骨折，艰难梭状杆菌感染，肺炎，缺铁性贫血等不良反应［6］。近年来，对PPI 和氯吡格雷的联合应用是否增加心血管事件的风险存在巨大争议［7］。然而，仅有的一项针对心脏主要事件的临床对照试验和近期的Meta 分析均未能证明这种风险，或许混杂因素的存在能够解释这种早期观察性研究的不同结果［8-9］。一些研究结果表明，单独应用选择性COX-2 抑制剂与合用非选择性NSAID 和PPI 一样安全，目前这2 种治疗方案已广泛应用于类风湿性关节炎患者的治疗［10］。

对于极易发生上消化道并发症的患者，可以选择联合应用选择性COX-2 抑制剂和PPI。一项以有消化道溃疡史、幽门螺杆菌阴性且服用NSAID 的患者为对象的随机对照试验，随访13个月后发现，合用塞来昔布和埃索美拉唑的患者没有出现溃疡性出血，而9%的单用塞来昔布的患者出现溃疡性出血［11］。

2 NSAID 相关性胃病的治疗

2.1 NSAID 相关性消化不良的治疗

约25% ～50%的患者在应用NSAID 时出现消化不良。现已有多种药物应用于NSAID 相关性消化不良的治疗，其中PPI的疗效最好，米索前列醇的疗效最差，但约10%的患者治疗后症状没有改善。研究证明，埃索美拉唑剂量为20 ～40 mg/d时，其预防和治疗NSAID 相关性消化不良症状的效果较好，且不会引起胃和十二指肠损伤。塞来昔布引起的消化道不良反应较非选择性NSAID 少，选择性COX-2 抑制剂的疗效与非选择性NSAID 合用PPI 相当［12］。在骨关节病患者中，萘普生/埃索美拉唑镁较塞来昔布具有更好的耐受性［13］。NSAID 引起消化道不良反应时，常用的处理方法有:将非选择性NSAID 改为塞来昔布;加用PPI;调整剂量。如应用这些策略后患者症状仍未改善，则需考虑胃镜检查，以防患者出现胃溃疡。

2.2 NASID 相关性胃十二指肠溃疡的治疗

应用非选择性NSAID 治疗1 年内，约有4.5%的患者发生溃疡，1%的患者出现溃疡性出血。溃疡性出血是上消化道大出血的常见原因。建议这类患者进行长期治疗，以防止并发症的发生。

2.2.1 长期治疗策略:发生NSAID 相关性溃疡后，在情况允许时需停用NSAID 或换用非选择性NSAID。停用NSAID 后，H2受体阻断剂可治愈绝大多数NSAID 相关性溃疡。如果患者不能停用NSAID，H2受体阻断剂的溃疡治愈率将明显降低。有研究证明，PPI 治疗胃十二指肠溃疡的疗效优于H2受体阻断剂、米索前列醇［14-15］。关于初步治疗后NSAID 相关性溃疡复发率的研究结果显示，联合应用COX-2 抑制剂与PPI 的安全性较单用COX-2 抑制剂高［11］。总之，若不能停用NSAID 治疗，需调整治疗方案，改为非选择性NSAID +PPI 或者单用选择性COX-2 抑制剂，但仍有溃疡性再出血风险。因此，建议临床上联合应用选择性COX-2 抑制剂和PPI，以降低再出血风险［16］。另一高危因素为合并幽门螺杆菌感染。有NSAID 相关性溃疡性出血史的患者，有必要进行幽门螺杆菌根除治疗，但根除后并不能完全避免溃疡性出血的再次发生。因此，幽门螺杆菌阳性的患者，若需继续应用NSAID，可用选择性COX-2抑制剂+PPI+幽门螺杆菌根除治疗［17］。

2.2.2 短期治疗策略:由NSAID 引起的溃疡和溃疡性出血的治疗方法与其他原因引起的溃疡和溃疡性出血的治疗方法相同，包括早期抢救、药物治疗和内镜治疗。研究结果表明，无限制输血可导致死亡率和再出血风险增高。浓缩红细胞的输注量取决于患者的身体状况，以及血红蛋白是否＜70 g/d。对于低危内镜性穿孔的患者，口服PPI 有效。内镜治疗后持续72 h静脉滴注PPI(8 mg/h)适用于高危内镜性穿孔的患者［16］。NSAID 相关性溃疡出血的治疗措施见图1。

图1 NSAID 相关性溃疡出血的治疗

3 用药选择

非选择性NSAID 的胃肠道不良反应主要由药物剂量、剂型、半衰期决定，释放缓慢、半衰期长的非选择性NSAID 的危险性高［18-19］。研究结果表明，胃肠道不良反应的相对危险度(relative risk，RR)取决于不同的NSAID［18］。乙酰芬酸钠、布洛芬、罗非昔布的RR最小(RR＜2);罗非昔布、美洛昔康、尼美舒利、舒林酸、双氯芬酸钠、酮洛芬次之(RR=2 ～4);替诺西康、萘普生、二氟尼柳、吲哚美辛、吡罗昔康、阿扎丙酮、酮咯酸的风险最高(RR＞4)［19］。Meta 分析结果显示，所有的NSAID治疗方案均可增加消化道不良反应，高剂量使用NSAID 的溃疡发生率升高［20］。

尽管COX-1 抑制不是引起胃肠道损伤的唯一机制，选择性COX-2 抑制剂仍较非选择性NSAID 安全性更高。在类风湿关节炎的治疗上，回顾性研究结果表明，塞来昔布和非选择性NSAID 的疗效有明显差异［21］。一些大型临床试验和Meta 分析评价了选择性COX-2 抑制剂与NSAID 的疗效与胃肠道毒性，数据显示，应用选择性COX-2 抑制剂患者的溃疡和溃疡并发症的发生率较低，但危险性较安慰剂高［20］。一项比较选择性COX-2 抑制剂与NSAID 联用PPI 的随机对照试验结果显示，选择性COX-2 抑制剂能显著降低胃肠道并发症的发生率，但此结论仅针对高危和长期应用NSAID 的患者［10］。与低剂量阿司匹林合用时，选择性COX-2 抑制剂的效果将降低［22］。

新型NSAID 包括一氧化氮(NO)释放型NSAID 和硫化氢(H2S)释放型NSAID。NO 和H2S 是强有力的血管扩张剂，可保护黏膜的完整，其与NSAID 分子结合后，可以克服NSAID 抑制前列腺素合成而引起的不良反应。普萘西洛是目前唯一进行临床试验研究的NO 释放型NSAID，结果显示，其较萘普生可在胃肠道不良事件上获益。由于缺乏试验和不完整的潜在不良反应评估，该药目前仍未上市［23］。H2S 释放型NSAID 目前正处于临床前试验研究中。

综上所述，为预防NSAID 的不良反应，对于具有消化系统中、高度危险因素者，应首选COX-2 抑制剂如塞来昔布或昔布类药+PPI;消化系统低危者，可考虑选择非选择性COX-2 抑制剂。但对于长期应用低剂量阿司匹林的患者，合用NSAID 是一个挑战，两者的相互作用可影响阿司匹林的抗血小板作用，调整用药顺序、改变用药方案后，这种影响依然存在，目前尚未找到可行的解决方案。当出现消化不良时，PPI 联合NSAID 减量或者改变药物类型均可使症状改善，但对于某些患者而言，停药是唯一选择。出现溃疡时，若不能停药，建议应用选择性COX-2抑制剂+PPI。若发生出血，可选择NSAID 的替代治疗，如有必要，可选择昔布类药+PPI+幽门螺杆菌根除治疗。

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