张爱武 ，郭 梅(武汉科技大学附属天佑医院骨科，湖北 武汉 430064)

盐酸阿霉素又名为多柔比星，为广谱抗肿瘤抗生素，适用于治疗白血病，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效［1］。临床使用中多将其加入各种液体中静脉滴注给药，而输液包装容器的材质几经演变，正向着优质、无毒、安全、适用的方向发展。输液容器正经历着由玻璃瓶、聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC)输液软袋向聚丙烯(polypropylene，PP)输液瓶的发展过程，由于PVC 材质输液袋中含有增塑剂，其透水性指标和气密性差［2］，同时较多文献已报道PVC 输液袋对药物有吸附作用［3］，临床多已换成PP 输液瓶和一次性输液器。目前对PP 包装材质的容器是否会对药物产生吸附、降解作用的研究较少，为此，笔者对目前临床广泛应用的PP 容器输液对盐酸阿霉素的吸附与降解作用进行了考察，旨在为临床合理用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 仪器

采用日本岛津高效液相色谱仪(LC-10Avp 泵、SPD-10Avp紫外检测器、岛津class-vp 色谱工作站)，JB-型定时恒温磁力搅拌器(上海雷磁新泾仪器有限公司)，TG-328 光学读数分析天平(湘仪天平仪器厂、感量0.1 mg)等。

1.2 药品与试剂

注射用盐酸阿霉素(浙江海正药业股份有限公司，批号:20131019，规格:10 mg/瓶)，盐酸阿霉素对照品［高效液相色谱(hygh-performance liquid chromatography，HPLC)纯度为99.70%，深圳万乐药业有限公司，批号:20080210，规格:50 mg/瓶］，PP 包装5%葡萄糖注射液(武汉滨湖双鹤制药厂，批号:20140917，规格:500 ml/瓶)，0.9%氯化钠注射液(武汉滨湖双鹤制药厂，批号:20140906，规格:500 ml/瓶)等，十二烷基硫酸钠为分析纯，乙腈、甲醇为色谱纯，试验用水为重蒸馏水。

1.3 方法学试验

1.3.1 色谱条件:(1)色谱柱为大连依利特C18柱(250 mm ×4.6 mm，5 μm);(1)流动相为十二烷基硫酸钠溶液(取十二烷基硫酸钠1.44 g 和磷酸0.68 ml，加水500 ml 使之溶解)∶乙腈∶甲醇(50∶50∶6，V∶V∶V);(3)流速为1 ml/min;(4)检测波长为254 nm;(5)柱温为室温;(6)进样量为10 μl［4-5］。

1.3.2 对照品溶液的制备:精密称取盐酸阿霉素对照品5.0 mg，置于50 ml 容量瓶中，加流动相适量使其溶解，定容，摇匀，待用［4-5］。

1.3.3 供试品溶液的制备:精密称取注射用盐酸阿霉素5.0 mg，置于50 ml 容量瓶中，加流动相适量使其溶解，定容，摇匀，过滤，待用［4-5］。

1.3.4 干扰试验:按吸附性考察条件将5%葡萄糖溶液和0.9%氯化钠溶液作为阴性样品，并按“1.3.1”项色谱条件进行检测［4-5］。

1.3.5 线性关系考察:精密吸取盐酸阿霉素对照品溶液适量，分别置于50 ml 容量瓶中，用流动相定量稀释成2.0、4.0、8.0、16.0、25.0、40.0、50.0 μg/ml 的盐酸阿霉素溶液，分别进样10 μl，记录色谱图，并测定峰面积。以峰面积(A)为纵坐标对质量浓度(C)进行线性回归［4-5］。

1.3.6 精密度试验:精密吸取25.0 μg/ml 盐酸阿霉素对照品溶液，连续进样6 次，测定相对标准偏差(relative standard deviation，RSD)［4-5］。

1.3.7 重复性试验:取同一批号供试品溶液6 份，平行测定盐酸阿霉素的相对百分含量［4-5］。

1.4 吸附性考察

1.4.1 不同输液瓶吸附性考察:按临床常用剂量［6］精密称取盐酸阿霉素80 mg，用少量5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解，然后分别加入玻璃瓶装和PP 塑料瓶装的葡萄糖或氯化钠注射液中，振摇均匀。分别在0、1、2、4、8、12、24 h 取样1 ml 并稀释10 倍，按“1.3.1”项色谱条件测定盐酸阿霉素相对百分含量，同种材质的输液平行测定5 份。

1.4.2 一次性输液管吸附性考察:盐酸阿霉素为肿瘤化疗药，往往需利用输液泵控制输注时间［7］。为考察PP 输液管对盐酸阿霉素的吸附性，按“1.4.1”项分别配制玻璃瓶装的盐酸阿霉素注射液，然后模拟临床输液方式，连接PP 一次性输液器，调节适当流速为20 滴/min，分别在10、30、60、90、120 min精密吸取1 ml 滴出液并稀释10 倍，按“1.3.1”项色谱条件测定盐酸阿霉素相对百分含量，同种材质的注射液平行测定5 份。

1.5 降解作用考察

取注射用盐酸阿霉素粉针剂，分别加入pH 值为4.8、6.5、7.4 的PP 塑料瓶装磷酸盐缓冲溶液中，充分振摇，于37 ℃水浴中恒温保存;然后分别于0、2、4，8、12、24、48 h 精密吸取1 ml 加流动相稀释10 倍，按“1.3.1”项色谱条件测定盐酸阿霉素相对百分含量，同种材质的注射液平行测定5 份［8］。

2 结果

2.1 干扰试验结果

在盐酸阿霉素的主峰位置未见葡萄糖或氯化钠吸收峰，说明葡萄糖或氯化钠对盐酸阿霉素的测定无干扰，见图1。

图1 样品HPLC 图Fig 1 HPLC chromatograms of the samples

2.2 线性关系考察结果

线性回归方程:A=98 792.2C-41 183，r=0.999 7(n=7)。盐酸阿霉素检测质量浓度线性范围为2.0～50.0 μg/ml。

2.3 精密度试验结果

RSD为0.87%(n=6)，表明精密度良好，符合要求。

2.4 重复性试验结果

平均百分含量为99.90%，RSD=0.6%(n=6)，表明重复性较好。

2.5 不同输液瓶吸附性考察结果

在2 种注射液中，盐酸阿霉素相对百分含量随时间延长逐渐下降，但均在有效范围内。盐酸阿霉素在PP 材质的输液容器或玻璃输液瓶中均有较好的稳定性，二者的差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 盐酸阿霉素在不同容器、不同注射液中的相对百分含量(n=5)

Tab 1 The relative percentage of doxorubicin hydrochloride with different containers or in different injections (n=5)

注射液名称 容器种类 盐酸阿霉素相对百分含量/%0 h 1 h 2 h 4 h 8 h 12 h 24 h 5%葡萄糖 玻璃瓶100.0 99.5 99.0 98.3 97.5 96.9 96.2 PP 塑料瓶 100.0 99.3 98.8 97.9 97.0 96.2 95.8 0.9%氯化钠 玻璃瓶 100.0 99.3 98.9 98.0 97.4 97.0 96.5 PP 塑料瓶100.0 99.1 98.4 97.8 97.1 96.6 96.0

2.6 一次性输液管吸附性考察结果

在两种注射液中盐酸阿霉素相对百分含量在120 min 内变化＜3.0%，即吸附现象不明显，见表2。

表2 PP 一次性输液器中盐酸阿霉素在不同注射液中的相对百分含量(n=5)Tab 2 The relative percentage of doxorubicin hydrochloride in disposable infusion apparatus after mixing with different injections (n=5)

2.7 降解作用考察结果

pH 值大小对盐酸阿霉素稳定性影响较大，随pH 值升高阿霉素降解率增加，相对百分含量逐步降低，见表3。

表3 盐酸阿霉素在PP 塑料瓶中不同pH 值时相对百分含量(n=5)Tab 3 The relative percentage of doxorubicin hydrochloride at different pH values (pH=4.8，6.5 or 7.4)that contained in PP containers (n=5)

3 讨论

本研究对2 种材质包装的盐酸阿霉素的2 种注射液进行了相对百分含量的测定，考察PP容器对盐酸阿霉素的吸附作用，结果显示，与玻璃瓶装注射液的差异无统计学意义(P＞0.05);盐酸阿霉素在PP 一次性输液器的含量变化＜3.0%，表明PP 输液瓶和一次性输液器对盐酸阿霉素无明显吸附现象［9］;但在不同pH 值条件下，盐酸阿霉素在PP 输液瓶中的降解性有较大差异，日常工作中应注意不同注射液的pH 值对盐酸阿霉素的影响。由医用PP 材料制成的输液瓶、输液袋、输液管、注射器对大多数药物的吸附作用小，是一种相对安全的医疗用品，但也对某些药物有一定的吸附作用，应引起临床医务人员的重视［10］。

各种粉针剂在临床使用时需将其加入不同的注射液中进行滴注，在这过程中有些药物会发生化学降解而使药物浓度下降［11］。盐酸阿霉素溶液的稳定性呈pH 依赖性［12］，最稳定的pH 值为4.0～5.0，保存于玻璃安瓿或塑料针筒中的2 mg/ml 盐酸阿霉素的0.9%氯化钠溶液或保存于PP 材质针筒中的1 mg/ml 盐酸阿霉素的0.9%氯化钠溶液在pH =4、23 ℃条件下，暴露于光照中142 d，无肉眼可见的变化，经HPLC 检测只有极少或几乎无药效损失［13］。本研究结果表明，盐酸阿霉素在酸性条件下稳定，在碱性条件下极易分解，注射用盐酸阿霉素可加入葡萄糖或氯化钠的PP 瓶输液中溶解使用。

药物的治疗是一个综合过程，静脉滴注是目前医院应用最广泛的给药途径之一，在药物治疗中担任着重要角色［14］。输液容器材料的选择对药物效价、化疗效果具有重要作用，对药物配制后的稳定性、相容性具有积极作用。本研究结果为盐酸阿霉素在PP 塑料容器中的贮存和使用提供了科学依据，对其他药物在PP 塑料容器中的合理应用也有一定的借鉴意义。

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