高朔漠，刘毅锋，张娟，殷玉英

(西北大学应用化学研究所，陕西西安 710069)

尼洛替尼(Nilotinib)是继伊马替尼(Imatinib)之后的第二代酪氨酸激酶抑制剂［1-2］，2001年美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准新型抗癌药甲磺酸伊马替尼上市。该药用于治疗慢性粒细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia，CML)急变期、加速期或 α-干扰素治疗失败后的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。但是，经过长期的临床应用发现，一些患者对伊马替尼不能耐受，甚至在部分患者身上可产生耐药性［3］。因此，科学家开发出了新一代的替代药尼洛替尼。尼洛替尼是一种高效BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的抑制剂。其抑制强度较伊马替尼更高，疗效和有效性方面均优于伊马替尼，且毒副作用更小［4-5］。

2007年，美国FDA批准尼洛替尼上市，商品名:Tasigna，化学名称为:4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(1)。以往采用的主要合成路线是通过碳氮偶联反应使3-氨基-5-溴三氟甲苯(6)和4-甲基咪唑反应得到3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺，使3-氨基-4-甲基苯甲酸酯(3)与氨基腈反应生成3-胍基4-甲基苯甲酸酯硝酸盐(4)，再和烯胺酮环化反应生成4-甲基-3-［［4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基］氨基］苯甲酸酯(5)，中间体(5)经酰氯化后，与3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺进行酰化反应得到尼洛替尼(1)。文献报道的方法大多采用上述路线，只是反应的先后顺序略有不同［6-9］。有学者采用3-碘-4-甲基苯甲酰氯先酰胺化，然后和嘧啶胺偶联成尼洛替尼［10］。这些方法的缺点在于合成原料昂贵、成本高、毒性大、环境污染严重。……