罗功汶

(上海市崇明县第三人民医院，上海202153)

慢性心力衰竭(CHF)亦称为充血性心力衰竭，是由于心室充盈或射血功能障碍，心排血量显著减少而无法维持机体正常代谢，使得组织、器官血液灌注不足，并出现肺循环和/或体循环淤血所致。CHF是各种心脏病进展到终末阶段时出现的临床综合征，5 a病死率接近50%，逐渐成为危害人类健康的主要疾病之一。既往对CHF的治疗集中于短期改善血流动力学，包括强心、利尿、扩张血管等，而近年来，临床上逐渐将治疗重点转向“生物学治疗”，即拮抗过度激活的神经内分泌系统，抑制心肌重塑，主要包括肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)阻滞剂和β受体阻滞剂等。国内已有研究证实［1－2］，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)以及代表药物贝那普利以及β受体阻滞剂美托洛尔联合应用可有效改善CHF患者的超声心动图结果，对心功能的近期改善作用显著，但是该方案对心功能的远期改善作用以及生活质量、病死率等远期疗效的相关研究尚显不足。因此，我院近年来针对这一问题进行了临床研究，以期为临床合理用药提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 本研究纳入2011年3月—2012年3月我院心内科收治的CHF患者85例。纳入标准:均经病史和症状询问、体格检查、心电图和超声心动图检查等方法确诊为CHF;NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级;超声心动图结果提示左室舒张末期内径(LVDD)≥60 mm，左室射血分数(LVEF)≤40%，血压 ＞60/90 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa);入组前未使用过ACEI制剂。排除标准:瓣膜性心脏病、限制性或肥厚性心肌病患者;内分泌及自身免疫性疾病患者;2个月内发生过不稳定型心绞痛、急性心肌梗死者;合并高钾血症、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、严重肝肾功能损伤者;对本次研究所用药物过敏者。85例患者中男51例，女34例;年龄55～78(59．23±8.69)岁;病程2 ～8(4．23±1．56)a;基础疾病:冠心病26例，高血压性心脏病39例，扩张型心肌病16例，其他4例;NYHA心功能分级:Ⅱ级26例，Ⅲ级50例，Ⅳ级9例。将上述患者随机分为观察组43例和对照组42例，2组在性别、年龄、基础疾病类型、心功能分级方面无显著性差异(P均＞0.05)，可比性良好。

1.2 方法 2组患者入组后均依据基础疾病的不同给予相关治疗，并使用利尿剂、洋地黄等常规抗心力衰竭药物。在此基础上，观察组再给予盐酸贝那普利片和酒石酸美托洛尔缓释片口服治疗。2种药物均从小剂量开始逐渐加至目标剂量:贝那普利初始剂量为2．5 mg/次，1次/d，美托洛尔初始剂量为6．25 mg/次，2次/d，连续口服14 d，观察患者耐受情况，若14 d后患者未出现明显不良反应则将两药逐渐加量，每周递增1次，直至贝那普利剂量达到10 mg/次，2次/d，美托洛尔达到12．5 mg/次，2次/d，之后长期维持治疗。加量期间若发现患者发生不良反应，应待不良反应消失后再实施加量，当患者静息心率在55次/min以下，或诊断为Ⅱ度及以上传导阻滞时，应依据具体情况采取减少剂量或停药的处理。

1.3 观察指标 2组患者均进行2 a的随访，分别于治疗前以及治疗12个月、24个月后进行以下指标的测定，由于各种原因失访者予以剔除。①超声心动图:比较LVDD和LVEF水平的变化;②6 min步行试验(6MWT):患者以力所能及的速度在病房走廊中行走(约35 m长)，记录6 min内步行的距离，正式试验前先安排患者进行一次适应性行走;③血浆脑钠肽(BNP)和血浆抗利尿激素(ADH):采用电化学发光免疫法监测血浆BNP水平，采用放射免疫法监测血浆ADH水平;④生活质量:采用明尼苏达州心力衰竭生活质量问卷(MLWHF)进行评价，包括体力、症状、情绪、社会经济等维度，共计21个条目，分值为0～5分，总分为105分，分值越高说明生活质量越低下;⑤记录用药期间患者出现的不良反应，以及治疗12个月、24个月内住院例次及病死率。

1.4 统计学方法 本组数据均采用SPSS 13．0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计量资料以百分比表示，2组间比较采用卡方检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后超声心动图比较 2 a随访期间，观察组有1例患者失访，对照组有2例患者失访，予以剔除。治疗12个月、24个月后2组LVDD及LVEF水平均较治疗前显著改善(P＜0．05或0．01)，观察组改善幅度显著大于对照组(P均＜0.01)。见表1。

表1 2组治疗前后超声心动图比较(±s)

表1 2组治疗前后超声心动图比较(±s)

注:①与本组治疗前相比，P＜0．05;②与本组治疗前相比，P＜0.01;③与对照组相比，P ＜0．01。

组别 n 时间LVDD/mm LVEF/%观察组 42治疗前治疗12个月后治疗24个月后61．31 ±5．86 54．65 ±5．77②③52．13 ±5．62②③31．56 ±8．34 43．45 ±8．61②③45．63 ±9．12②③对照组 40治疗前治疗12个月后治疗24个月后61．49 ±6．04 58．56 ±5．88①57．31 ±5．23②31．46 ±8．07 35．75 ±8．42①36．75 ±8．56②

2.2 治疗前后6MWT及血液指标比较 治疗12个月、24个月后2组6MWT及血浆BNP、ADH水平均较治疗前显著改善(P均＜0．01)，观察组改善幅度显著大于对照组(P均＜0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后6MWT及血液指标结果(±s)

表2 2组治疗前后6MWT及血液指标结果(±s)

注:①与本组治疗前相比，P ＜0．01;②与对照组相比，P ＜0．01。

组别 n 时间 6MWT/m BNP/(ng/L) ADH/(μg/L)观察组 42治疗前治疗12个月后治疗24个月后342．55±34．68 523．56±52．74①②585．89±63．45①②605．31±122．53 225．63±75．63①②185．66±65．68①②540．53±44．46 233．25±32．56①②225．63±31．40①②对照组 40治疗前治疗12个月后治疗24个月后343．15±34．52 388．70±36．89①410．56±50．56①602．68±115．69 413．52±100．20①243．55±85．35①537．58±40．96 287．56±31．42①246．52±30．85①

2.3 治疗前后生活质量比较 治疗12个月、24个月后2组生活质量各维度评分以及总分均较治疗前显著改善(P＜0.05或0．01)，观察组改善幅度显著大于对照组(P均 ＜0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后生活质量评分比较(±s，分)

表3 2组治疗前后生活质量评分比较(±s，分)

注:①与本组治疗前相比，P ＜0．05，②与本组治疗前相比，P ＜0．01;③与对照组相比，P ＜0．05;④与对照组相比，P ＜0．01。

组别 n 时间 体力 症状 情绪 社会经济 总分观察组 42治疗前治疗12个月后治疗24个月后25．65 ±8．35 20．55 ±3．84②③19．41 ±3．58②④8．46 ±3．05 5．04 ±2．85②④4．59 ±1．06②③9．86 ±5．79 4．79 ±2．14②④4．05 ±1．45②④13．59 ±3．12 10．25 ±2．13②④8．56 ±3．88②④57．64 ±10．68 40．65 ±8．22②④36．61 ±6．55②④对照组 40治疗前治疗12个月后治疗24个月后26．12 ±7．68 22．44 ±3．04①22．07 ±3．98①8．40 ±2．88 7．05 ±2．11①5．06 ±1．02②10．04 ±6．01 7．95 ±2．40①6．58 ±2．42①13．57 ±3．26 12．14 ±3．05①10．55 ±2．15②58．13 ±9．47 49．69 ±7．45②44．26 ±6．01②

2.4 不良反应以及住院例次、病死率 定期监测2组患者血压、心电图，结果观察组部分患者血压、心率呈现轻微下降的趋势，但始终在正常范围内，还有4例患者出现干咳，考虑与服用贝那普利有关，但症状轻微，且随着治疗的进行而减轻，未影响疗程。治疗12个月、24个月内观察组住院例次均显著少于对照组(P均＜0．01)，病死率虽低于对照组，但差异无统计学意义(P＞0．05)。见表4。

表4 2组住院例次和病死率比较

3 讨 论

既往研究认为，CHF的发病原因为机体泵衰竭所引发的血流动力学障碍，治疗以正性肌力药和血管扩张剂为主，这些药物虽然可以获得良好的近期疗效，但对CHF的进展无能为力，导致病死率逐年上升［3］。90年代以后，医学界将CHF的发病原因转向于神经内分泌系统过度激活所引发的心肌重塑，即由于各种基础心脏疾病所导致的初始化心肌受损后，机体内多种细胞因子和内分泌物质被激活，如血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素等，可辅助并促进心肌重塑的过程，从而加重心肌损伤程度，降低心功能。RAAS的活化对心肌重塑有着间接或直接的促进作用，因此使用RAAS阻滞剂可以有效拮抗RAAS的活性，最终抑制心肌重塑的过程，改善心功能，该类药物已成为CHF治疗史上的重大突破和转折点。

ACEI和β受体阻滞剂是临床上常用的RAAS阻滞剂。ACEI可有效延缓心肌重塑的进程，阻止心室扩大。其中，贝那普利为ACEI的代表药物，该药口服吸收率约为40%，但是原药抑制血管紧张素转换酶(ACE)的活性较低，其口服吸收后约18%可在体内转换成贝那普利拉，转换后的新物质活性为贝那普利的千倍以上。贝那普利的作用机制为:拮抗肾素－血管紧张素系统(RAS)，尤其是心脏组织中的RAS，延缓心肌重塑;显著抑制ACE活性，阻止血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，有效减少和阻断后者所介导的收缩血管、产生醛固酮等一系列反应，从而改善机体持续存在的血流高动力状态，延缓心肌重塑的进程［4－5］。

β受体阻滞剂也是CHF的一线治疗药物，其中美托洛尔为无部分激动活性的β1受体阻断药，临床应用较为广泛。该药口服吸收迅速而完全，吸收率在90%以上，但由于肝脏代谢率较高，生物利用度仅为40% ～75%，它对CHF的作用机制主要体现在:抑制心脏β受体，降低周围血管阻力，从而减慢心率;抑制中枢神经的β受体，降低外周交感神经压力，从而降低血压;还可减轻CHF患者循环中儿茶酚胺对心肌的损伤作用，并上调β受体，改善左室舒张和收缩能力［6－7］。因此，贝那普利和美托洛尔联用可通过不同途径延缓CHF患者的心肌重塑进程，发挥协同作用，从而改善心功能，纠正心肌缺血，提高患者的生活质量。

本研究结果显示，治疗12个月、24个月后2组患者超声心动图结果较治疗前显著改善，但观察组的改善幅度均显著大于对照组，说明该方案可有效降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力，改善CHF患者的心功能，从而延缓心肌重塑。血浆BNP是临床公认的辅助诊断心力衰竭的指标之一，它的升高预示着左室收缩及舒张功能异常、瓣膜功能障碍等;血浆ADH水平的升高则提示血管收缩、血浆渗透压升高以及CHF的存在;6MWT也是临床常用的判断CHF患者病情恢复的检测方法，它应用方便，患者依从性较高，也可直接反映患者的心功能情况。本研究中，治疗12个月、24个月后2组患者血浆BNP和ADH水平、6MWT结果均较治疗前显著改善，且观察组改善幅度显著大于对照组，说明两药联用对改善心力衰竭的作用显著，验证了超声心动图的结果。

生活质量是评价CHF患者远期临床疗效的重要指标，也是疗效判断的终点。本研究中治疗12个月、24个月观察组生活质量各维度评分以及总分的改善幅度显著大于对照组，住院例次也显著少于对照组，说明贝那普利和美托洛尔可持续改善心功能，修复心肌损伤，同时可消除或减轻患者的不良情绪，形成良性循环，最终延缓心肌重塑进程。本研究观察组的病死率也显现出低于对照组的趋势，但无统计学意义，可能是由于样本量不足所导致，以后可进行大样本的对照分析来证实。

综上所述，在常规治疗基础上，联合应用贝那普利以及美托洛尔治疗CHF患者可持续而有效地改善心功能，减轻心力衰竭症状，从而提高生活质量，降低住院率和病死率，且安全性好，近期和远期疗效均较为满意。今后笔者将开展更为科学而深入的临床和实验研究，不断优化CHF的治疗方案。

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［2］孟信用，周卓能，杨彪．盐酸贝那普利联合琥珀酸美托洛尔治疗舒张性心力衰竭的临床观察［J］．中国医师进修杂志，2011，34(33):37－39

［3］李志强．贝那普利联合美托洛尔治疗慢性心力衰竭患者的临床疗效评价［J］．实用临床医药杂志，2013，17(13):78－81

［4］严章林，廖伟，钟一鸣，等．贝那普利对瓣膜病心衰患者左室重塑及运动耐量的影响［J］．江西医药，2012，47(5):410－412

［5］潘建生，方汉云，庄国礼，等．贝那普利联合倍他乐克对慢性充血性心力衰竭患者左心室功能及血管内皮舒张功能的影响［J］．实用医学杂志，2009，25(10):1681－1683

［6］徐振羽．美托洛尔治疗慢性充血性心力衰竭疗效观察［J］．现代中西医结合杂志，2008，17(6):850－852

［7］徐广成．贝那普利与美托洛尔联合治疗慢性心力衰竭对心率变异性的影响观察［J］．重庆医学，2011，40(1):1137－1138