霉酚酸酯在儿童肝移植中应用的单中心研究

2014-11-23李俊杰李江郭庆军滕大洪孙晓叶蔡金贞天津市第一中心医院器官移植中心天津300192

实用器官移植电子杂志 2014年5期

李俊杰，李江，郭庆军，滕大洪，孙晓叶，蔡金贞（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）

在成人肝移植中，霉酚酸酯（MMF）类药物作为免疫抑制剂已经广泛应用于临床，其疗效得到了认可。尤其对于那些受到钙调磷酸酶抑制剂（CNI）影响而导致肾脏损害的患者，通过使用MMF类药物，可以减少应用CNI类药物，同时还能保持有效的免疫抑制［1］。所以应用MMF类药物对于肝移植术后患者的长期生存以及生活质量都有十分重要的影响。

我国儿童肝脏移植起步晚，对于MMF类药物在儿童肝移植中应用的研究和报道很少，对于其有效性及毒副作用还缺乏足够的了解。为了明确这一问题，本研究观察了12例儿童肝移植患儿应用MMF类药物的情况，对于该类药物的临床应用进行了总结。

1 资料和方法

1.1 临床资料

研究对象为2013年8月至2014年8月间进行肝脏移植手术的18例患儿，其中男性11例，女性7例，手术时年龄为6～15个月。诊断均为先天性胆道闭锁，其中术前接受过肝门空肠吻合术（葛西手术）的患儿7例，1例患儿虽然术前曾接受过胆肠吻合，但因肝移植术中发现原有胆肠吻合肠袢过短，于手术中重新行肠道吻合以延长肠袢长度。18例患儿中3例为婴儿供肝全肝肝移植，移植物重量受者体重比（GRWR）平均为1.6%，15例为亲体供肝活体肝脏移植，供肝类型为左外侧叶，供肝大小为180～320 g，GRWR为2.0%～4.6%。术中给予甲泼尼龙10 mg/kg诱导治疗，术后免疫抑制方案为他克莫司联合甲泼尼龙，他克莫司血药浓度维持在80～100 ng/L，甲泼尼龙逐渐递减至4 mg/d维持。对于他克莫司血药浓度偏低或者考虑出现排斥反应的患儿加用MMF。MMF使用时间为1～9个月，平均4.3个月。比较加用MMF前后患儿肝功能指标丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）、碱性磷酸酶（ALP）的变化。随访时间1个月～1年。

1.2 统计学方法

计量资料用均数（范围）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

18例肝移植患儿中，除1例患儿术后2周时出现胆肠吻合肠袢肠瘘，经保守治疗后痊愈外，其余17例患儿均未出现严重外科并发症。至随访结束时，所有患儿肝功能均处于正常状态。8例患儿术后早期出现肝功能异常，临床考虑存在排斥反应，但因病变轻微，未行病理检查证实，加用MMF后肝功能恢复正常（表1）。4例患儿肝功能未出现异常波动，但因为他克莫司未达到目标血药浓度而加用MMF。

所有患儿均未出现严重的感染并发症。9例患儿术后出现胆管炎，给予减少饮食及抗菌药物治疗后好转。6例未加用MMF的患儿中，有2例出现EB病毒（EBV）感染；而在加用MMF的12例患儿中，有3例出现EBV感染，其中2例合并巨细胞病毒（CMV）感染。上述病毒感染给予抗病毒治疗后痊愈。1例患儿在加用MMF 1个月后因腹泻停药，停药后腹泻好转。在所有病例中未出现明显的骨髓抑制。虽然有EBV感染病例，但未出现移植后淋巴增殖性疾病（PTLD），也没有其他恶性肿瘤的发生。

表1 8例临床考虑轻度急性排斥反应的患儿加用MMF前后肝功能变化

3 讨论

儿童肝脏移植现在常规具有10年以上的生存时间。度过了术后第一年，外科性胆管或血管的并发症已经很少见，而急性排斥反应的发生率也相应减少［2-3］。小儿肝脏移植最主要的适应证是胆道闭锁，该病在美国占儿童肝移植的50%，在欧洲为74%，而在我国比例更高［4-5］。早期死亡多发生在术后3个月内。在术后1周内移植物丢失的主要原因为移植物原发无功能、肝动脉血栓或门静脉血栓、严重的感染以及多器官功能衰竭（＜10%）。其他明显的并发症是急性排斥反应（50%）、慢性排斥反应（10%）、胆瘘以及胆道狭窄（5%～25%）、病毒感染（特别是CMV以及EBV），急性肾功能损伤，以及水电解质失衡。1年生存率为90%，15～20年生存率为75%［6］。对于患儿长期生存的关注，逐渐转为尽量减少免疫抑制药物的毒副作用，以及它们对于生长发育、骨骼健康、肾功能及生活质量的影响。

CNI药物是目前移植免疫抑制的核心药物。但其存在相应的副作用。CNI类药物的副作用是剂量依赖性的，而且会对长期的生存质量造成影响。MMF类药物联合CNI类药物能够降低CNI类药物的使用剂量及浓度，从而减少毒副作用。所以在成人肝移植中MMF类药物已经被广泛的应用于临床中。在儿童肝移植中，MMF类药物的应用尚未得到广泛认可。一些研究认为，在儿童肝移植中已经成功应用MMF作为免疫抑制剂，在治疗慢性排斥反应、急性排斥反应以及减少CNI药物毒性作用等方面都起到了作用。在本研究中，对于发生排斥反应的8例患者，通过加用MMF后肝功能均取得了明显的改善，说明其在免疫抑制方面的确有效。关于药物的安全性也是我们格外关心的问题。MMF最常见的副作用是胃肠道反应，在本组病例中也有所表现，1例患儿出现了腹泻，考虑与此药有关，好在临床表现轻微，给予停药并加用肠道益生菌后症状缓解。因为患儿无法对疼痛进行表述，所以这一副作用表现的并不明显。对于因为免疫抑制过度而出现的病毒感染，在接受MMF的患儿和未接受MMF的患儿间未见明显差异，并没有患儿因为加用MMF而导致病毒感染的增加。而且因为所有的病例均未发生明显的骨髓抑制以及恶性肿瘤，所以缺乏可比性。通过本研究可以认定MMF在儿童中的短期应用是安全的。

当然本研究也具有一些不足之处。首先，在排斥反应的判定中，主要依靠临床表现，而缺乏病理学证据。其次，因为随访时间短，对于MMF的远期副作用还缺乏观察。