王运良，曾志磊，张晓席，尹红蕾，李金凤，耿 爽

血尿酸(uric acid，UA)主要经反应性氧元素(ROS)氧化为尿囊素。研究证实，UA具有双重作用［1］。急性缺血性卒中产生大量的ROS为我们研究脑组织氧化应激提供便利条件，脑缺血时产生的过氧化氢、羟自由基及过氧化物等自由基瀑布式增多主要见于再灌注期间而不是发生于缺血期。因此，笔者选择UA作为缺血性卒中的研究靶点，动态观察UA和尿囊素浓度的变化对血管再通和梗死体积的影响，旨在为缺血性卒中的临床预防和治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1．1 病例收集 2006年01月—2010年12月笔者所在医院及郑州大学第二附属医院神经内科诊断为急性缺血性卒中的住院患者176例，均经神经内科体检和放射学检查，ECG及常规血液学检查。入选标准:①发病24 h以内;②非腔隙性卒中，改良的NIHSS评分5分或以上;③弥散加权成像(DWI)证实前脑循环缺血。排除标准:①后循环卒中;②静脉梗塞;③急慢性肾功能不全;④DWI无缺血性损害;⑤没有完成超声心动和血管检查(CT或MR血管成像)患者。本研究得到当地医院伦理委员会批准及患者或家属的知情同意。176例根据TOAST分类将卒中分为5个亚型。

1．2 研究方法

1．2．1 影像学检查 所有患者完成核磁共振(MRI，1．5T，Siemens Germany)，包括 DWI和血管成像(CT 或MRA)检查，发病后72～96 h进行血管成像随访检查，包括38例DSA，18例MR，120例CTA检查。根据DWI缺血性损害对卒中亚型进行分类，其中血管再通组66例，非再通组110例。再通血管定义为:①早期血管造影无狭窄或DWI有急性栓塞表现但相关血管未闭塞;②早期血管闭塞，但以后血管造影发现动脉部分或全部再通。非再通血管定义为:与早期血管造影相比，相关闭塞血管无改变。用SCION成像软件，半自动图像分割法计算轴性DWI损伤体积=每层层厚乘以栓塞面积(层厚+层间距)。

1．2．2 实验室检查 患者入院后抽取血液标本，于入院24 h内，2 d，7 d，14 d 进行 mNIHSS评估和 UA、尿囊素检查。各抽取肘静脉血1次，应用尿酸酶—过氧化物酶偶联法测定UA含量，外部质量控制显示批内系数小于3．5%。采用高效液相色谱法测定尿囊素的浓度。

1．2．3 统计学分析 应用WSPSS11．0统计程序软件包进行数据分析，分类变量如性别、危险因素、卒中亚型采用 χ2检验，实验室检查和 mNIHSS评分采用Student’s t检验。DWI损伤体积和实验室变量之间的关系采用皮尔逊相关检验。以P＜0．05为有统计学意义的差异。

2 结果

在入选的176例，根据血管检查评估分为血管再通组66例及非再通组110例。除溶栓治疗多见于血管再通组外，两组间发病年龄、危险因素、早期实验室检查、mNIHSS评分、梗死体积、梗死部位无统计学差异(P＞0．05)，见表1。入院时两组患者mNIHSS评分无明显变化，随时间延长评分逐渐降低，但血管再通组mNIHSS评分较非再通组降低更明显(P＜0．01)，血UA水平按时间顺序改变呈U型曲线，症状发作48 h时降至最低，然后逐渐上升。虽然两组之间发病时血UA水平无明显不同，但48 h血管再通组UA水平下降更明显，14 d时高于非再通组平均值。与UA水平变化相似，血管再通组尿囊素浓度高于非再通组，尿囊素浓度增高的患者神经功能改善明显，mNIHSS评分降低(表2)。且在血管再通组，血UA水平增高，DWI梗死体积增大。其血 UA在 ＜250、250～300及≥300 μmol/L时梗死体积(46．9 ±25．2)、(48．2 ±37．6)及(53．8 ±43．2)cm3(P ＜0．05)。

表1 两组患者临床一般资料

3 讨论

有关尿酸与脑梗死关系的研究国内外已有不少报道，但对急性期血UA水平变化与血管再通关系的研究较少。笔者发现急性缺血性卒中血UA水平呈波动趋势，早期期增高，48 h开始下降，以后逐渐恢复到基线状态。与非再通组相比，血管再通组血UA水平和尿囊素水平明显增高，与14 d临床mNIHSS下降相一致。早期UA浓度变化与梗死体积相关，这种关系在血管再通组较非再通组更明显。一般说来，脑组织缺血促使黄嘌呤脱氢酶到黄嘌呤氧化酶 (XO)的不可逆转变，后者是缺血再灌注损伤期间UA产生的主要来源。UA在捕获活性氧 (ROS)自由基担当清道夫作用，成比例的复制抗氧化剂，促进黄嘌呤脱氢酶到OX的转变［2］。但对急性卒中患者血UA改变的意义还不完全清楚，因此有关UA作用的临床研究报道不一。笔者认为UA是一柄双刃剑，尽管疾病过程导致UA产物增多可能有害，但提示UA对缺血性损伤的抗氧化有一定益处。

表2 两组患者各时点mNIHSS评分和UA水平±s)

表2 两组患者各时点mNIHSS评分和UA水平±s)

入院时 2 d 3 d 7 d 14 d P mNIHSS(分)再通组 10 ±2．3 7．2 ±2．7 6．3 ±1．9 5．5 ±2．1 3．8 ±1．8 0．008非再通组 9．4 ±4．8 8．9 ±3．6 7．6 ±3．4 6．7 ±2．9 6．6 ±2．2 0．064 UA(μmmol/L)再通组 318 ±57．3 292 ±21．8 287 ±42．6 305 ±38．4 316 ±44．6 0．665非再通组 306 ±69．4 310 ±52．3 317 ±29．7 311 ±52．5 308 ±47．9 0．513尿囊素(mg/L)再通组 15．0 ±11．0 20．0 ±8．0 18．8 ±14．0 16．9 ±7．0 15．6 ±9．0 0．782非再通组 4．2 ±3．1 4．6 ±2．9 4．4 ±0．8 5．1 ±1．6 4．5 ±1．4 0．864

笔者通过研究发现，梗死体积与早期血UA水平变化有关，48 h下降，以后逐渐升高，与国外研究结果有某些差异。Cherubini报道卒中患者平均UA水平低于基线，症状发作24 h内(3．26 mg/dl)低于对照组(4．61 mg/dl)，7 d 后浓度升高达 4．07mg/dl［3］。Leinonen等也报道缺血性卒中患者症状发作2．2 d平均基线 UA水平3．66 mg/dl，7 d左右逐渐上升到3．8 mg/dl。对出血性脑损伤的研究发现，出血患者UA水平低于照组，此外，在出血体积、血UA和抗氧化剂浓度之间有自相矛盾的关系［4］。但在笔者的研究中，UA的顺时性变化与以前急性卒中研究的UA波动类型相一致。而且，还发现血管再通或梗死体积相对较大的卒中患者UA和尿囊素水平明显高，梗死体积与UA或尿囊素水平明显相关，随访研究证实血管再通患者的这种关联性更强，提示UA对大面积脑梗死、组织再灌注及代谢为尿囊素过程中产生过量自由基的清除中起一定作用，对再灌注损伤中具有明显的抗氧化作用。

急性缺血性卒中有害的ROS主要被UA清除，UA是人体含量最丰富的天然抗氧化剂。最近报道，大剂量外源性白蛋白能消耗血浆ROS，通过减少ROS来预防急性缺血性卒中的氧化性损害，在血管再通患者引起明显改善，尤其是在再灌注组织ROS增高状态下，代替天然抗氧化剂UA发挥明显的抗氧化作用［5］。最近对24例脑卒中患者的研究证实，接受重组纤溶酶原激活物(rTPA)和UA双重治疗的患者脂质过氧化作用的浓度降低，而且给予外源性UA通过减少毒性自由基活性或缺血/再灌期间激活XO的负性反馈机制有助于患者的恢复［6］。国外研究证实，氧化应激的总体数量与卒中体积或组织再灌注状况有关，早期组织再灌注对挽救急性缺血性卒中半暗带，帮助组织存活有益，但也可引起氧化应激成产生过量有害的自由基，过量的自由基产物引起脑水肿或由于BBB破坏加重脑出血。在急性缺血性卒中再灌注期间，给予有效的吞噬自由基或ROS的药物能明显减少卒中并发症并延长卒中治疗时间窗。因此，对急性缺血性卒中患者应用尿酸是一种潜在的有益治疗。

总之，UA是急性缺血性卒中的一种消耗和再生性抗氧化剂，血UA水平的变化与梗死体积和血管再通状况密切相关。血UA和尿囊素是急性卒中早期氧化应激能被检测的指标，可能代表早期过量自由基的捕获和缺血性卒中急性、亚急性期XO系统逐渐活化。

［1］Romanos E，Planas AM，Amaro S．et al．Uric acid reduces brain damage and improves the benefits of rt－PA in a ratmodel of thromboembolic stroke［J］．JCereb Blood Flow Metab，2007，27(1):14－20．

［2］Meneshian A，Bulkley GB．The physiology of endothelial xanthine oxidase:from urate catabolism to reperfusion injury to inflammatory signal transduction［J］．Microcirculation，2002，9(2):161 －175．

［3］Cherubini A，PolidoriMC，BregnocchiM，etal．Antioxidant profile and early outcome in stroke patients［J］．Stroke，2000，31(22):2295－2300．

［4］Polidori MC，Mecocci P，Frei B．Plasma vitamin C levels are decreased and correlated with brain damage in patientswith intracranial hemorrhage or head trauma［J］．Stroke，2001，32(8):898 －902．

［5］Seet RC，Kasiman K，Gruber J，etal．Is uric acid protective or deleterious in acute ischemic stroke?A prospective cohort study［J］．Atherosclerosis，2009，5(1):56－64．

［6］Heo JH，Han SW，Lee SK．Free radicals as triggers of brain edema formation after atroke［J］．Free Radic Biol Med，2005，39(1):51－70．