宋瑞祥，许传亮，张振声，曾蜀雄，韦荣超，侯建国

(第二军医大学附属长海医院泌尿外科，上海 200433)

膀胱癌在全球范围内是一个发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤，文献报道统计，在男性恶性肿瘤中，膀胱癌发病率和死亡率分别排名第七和第九［1］。大部分的膀胱癌患者(70% ～75%)初始诊断为非肌层浸润性膀胱癌(包括Tis、Ta和T1期)，余下的膀胱癌患者(约25%)初始诊断为肌层浸润性膀胱癌(T2以上分期)［2］。目前为止，膀胱癌明确的危险因素仅仅包括年龄、性别、吸烟史和职业因素中的化学物暴露。但是，这些危险因素不能完全解释膀胱癌的发生和发展［3］。因此，还需要确定其他潜在的危险因素。

世界范围内，超过5%的男性和1.7%的女性恶性肿瘤患者既往有嗜酒史［4］。酒精是口咽癌、喉癌、食管癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌的危险因素关系已经确立［5，6］，对于其他恶性肿瘤，目前尚未证实与饮酒因素存在关联性。多项研究认为乙醇与膀胱癌发病存在正相关性，但是结果往往不一致［7，8］。实际上，欧美国家的调查发现饮酒能够增加患膀胱癌的风险，尤其是男性［9～11］。可以解释为包括吸烟、咖啡或饮食等潜在的混杂因素影响结果的真实性［7］。2008年世界癌症研究基金会(WCRF)第二份专家报告指出，现有的数据资料无法得出饮酒(酒精)与膀胱癌发病存在关联性的结论［12］。

发表于2001年的一项关于酒精与癌症发生危险的Meta分析，该文章纳入11项研究包括6000例膀胱癌患者。此研究以相对危险度(relative risks，RRs)和 95%可信区间(95%con dence interval，95%CI)为评价指标，研究者认为酒精摄入量25、50、100 g/d与膀胱癌发病的RRs和95%CI分别为1.04(95%CI 0.99～1.09)、1.08(95%CI 0.98～1.19)和1.17(95%CI 0.97 ～ 1.41)［13］。近年的一项Meta分析，纳入18项研究，评价指标为比值比(odds ratio，OR)和95%CI，该研究显示饮酒者患膀胱癌风险的OR和95%CI为1.0(95%CI 0.89～1.10)。啤酒OR值0.86(95%CI 0.76-0.96)，白酒OR值0.85(95%CI 0.71～1.00)，甚至出现负相关性［14］。后一项Meta分析主要研究不同种类酒与膀胱癌发病危险性的关系，但是并未研究酒精量与膀胱癌发病的关系。本文主要研究不同水平的饮酒量与膀胱癌危险性的关系，通过纳入已发表的分析流行病学研究进行Meta分析，发现显著关联性，供临床医生参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入标准:①截至2014年2月国内外发表的关于饮酒或酒精与膀胱癌的分析性流行病学研究;②研究对象为膀胱癌包括尿路上皮癌、腺癌、鳞癌和未分化癌;③对样本大小、饮酒量和饮酒频次/日或周有明确交代;④原始数据提供OR值及95%CI或通过数据可以计算出OR值及95%CI;⑤酒精暴露的定义基本相同。排除标准:①实验研究或RCT试验;②特殊职业人群的资料，如从事苯生产的工人等;③转移性膀胱癌。研究类型:分析性流行病学研究(观察性研究，病例对照研究，队列研究);语种限定为中英文。

1.2 判断指标 主要指标为OR和95%CI，次要指标为病例(暴露)组和对照(非暴露)组饮酒人数的比例。

1.3 文献检索 ①检索数据库:计算机检索英文文摘数据库 PubMed、EMBASE，中文全文数据库CNKI、万方数据库、维普数据库。严格按照纳入和排除标准筛选文献，由两位研究者分别独立阅读和检索数据库文献，检索年限均从建库至2014年2月。②检索策略:英文检索词:alcohol、ethanol、bladder cancer、urinary tract carcinoma、case-control、cohort、epidemiology。中文检索词:饮酒、酒精、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、病例对照、队列、分析流行病学。PubMed数据库检索策略为:alcohol OR ethanol、bladder OR urinary tract、cancer OR neoplasm OR carcinoma、case-control OR case-control studies［MeSH Terms］OR cohort OR cohort studies［MeSH Terms］OR epidemiology.

1.4 资料提取 两名研究者按照纳入、排除标准独立筛选文献，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的研究阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，两位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定是否纳入的，通过讨论或由第三研究者决定是否纳入。

1.5 纳入研究质量评价 按流行病学观察性研究Meta分析标准［15］(MOOSE)对文献进行质量评价，评估各文献是否存在偏倚、程度和剔除文献的风险:①研究设计是否明确和科学;②研究对象的纳入标准及两组基本情况、基线情况是否明确;③统计方法是否得当和明确;④是否就本研究存在的偏倚进行讨论。以上四项，每满足一项为1分，总分≥2分为质量可靠。

1.6 统计学方法 应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。首先进行异质性检验(采用 χ2检验)，如差异有统计学意义(P＜0.05;I2＞50%)，采用随机效应模型进行数据整合，计算OR及95%CI，对可能导致异质性的因素进行分析，必要时，进行亚组分析;如数据整合无统计学意义(P＞0.05;I2＜50%)，采用固定效应模型进行数据整合。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索共检出517篇文献，其中中文文献58篇，英文文献459篇。图1给出文献筛选流程图。剔除重复、非膀胱癌研究、未涉及酒精的研究，余下46篇文献再次筛选，其中Meta分析文章2篇［14，16］，查阅全文。每一篇文献按照纳入和排除标准进行分析，如果只提及饮酒类型但未提及饮酒量同样排除，最终纳入20篇文献，其中1篇中文研究，17 篇病例对照研究［10，17～33］，3 篇队列研究［11，34，35］。

图1 文献研究筛选流程与纳入结果

2.2 纳入研究的基本特征 查阅摘要和全文，提取出研究信息并制成表格见表1。提取各研究中饮酒量分组的中位数时，由于无上限界定值，我们规定各组中位数的1.2倍作为上限最低值［36］。一项关于饮酒与肿瘤发病危险性的Meta分析中报道，需要首先确定一个检验假设［6，37］。本研究以克(g)作为饮酒度量单位，定义一杯酒乙醇含量为12.5 g，其中规定1 ml酒含乙醇0.8 g，1盎司含28.35 g，以非饮酒者作为对照组。每日摄入酒精量 ＜37.5 g(相当于3杯酒)为中等量饮酒，＞37.5 g定义为重度量饮酒。当文献无法明确是中等量或重度饮酒，我们根据Hamling等方案分析内容关联性进行综合评估［38］。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 统计分析结果 共20项研究进行了饮酒与膀胱癌发病危险性的Meta分析，其中17项病例对照研究(2项巢式病例对照研究)和3项队列研究。国家和地域分布为9项美国、8项欧洲、2项日本和1项中国。5篇文献是男性和女性饮酒与膀胱癌发病进行综合分析，9篇文献按性别各自分析危险性，5篇仅包括男性病例，1篇仅包括女性病例。共纳入12434人，其中男7058人，女2274人，3102人为男性和女性合计并一起分析。16项研究说明调整吸烟混杂因素后，再估计饮酒与膀胱癌发病危险性。

图2为中度饮酒(＜3杯/天)与膀胱癌发病危险度按不同性别和研究类型整合的Meta分析，风险评估指标为OR和95%CI。6项研究共同分析男性和女性在此分组中的危险度，整合后的OR值为0.98(95%CI 0.83～1.15)，异质性分析 P值为0.07，I2=50%。11项研究只提取男性患者数据，整合后的OR值为1.06(95%CI 0.92～1.23)，异质性分析P值为0.003，I2=62%。7项研究只提取女性患者数据，OR值为1.03(95%CI 0.80～1.31)，P值0.005，I2=67%。我们将19项研究数据整合，OR值为1.02(95%CI 0.93～1.12)，异质性分析P值为0.001，I2=59%。进行敏感性分析时，剔除一项研究再计算整合后的总OR值。没有某一项研究引起总OR值的明显改变，整合的总OR值在0.99(当排除 Zeegers等［11］研究)和 1.04(当排除 Allen等［35］研究)之间。

图2 中度饮酒与膀胱癌发病危险度按不同性别和研究类型整合的Meta分析(OR、95%CI)

图3显示重度饮酒(＞3杯/天)与膀胱癌发病危险度按不同性别和研究类型整合的Meta分析，风险评估指标为比值比(OR)和95%可信区间(95%CI)。4项研究分析男性和女性整合数据后在此分组中的危险度，OR值为 1.09(95%CI 0.95～1.25)，异质性分析P值=0.36，I2=6%。6项研究关于男性重度饮酒与膀胱癌危险度分析，OR值为1.59(95%CI 1.16～2.19)，P 值为0.002，I2=74%。当我们将11项研究数据整合，OR值为1.31(95%CI 1.09～1.58)，P值为0.001，I2=66%。进行敏感性分析时，整合后的 OR值在1.28(剔除邵常霞等［30］研究)和1.36(剔除 Jiang 等［23］研究)之间，均无显著改变。图3说明重度饮酒与膀胱癌发病存在正相关性，即重度饮酒能够增加患膀胱癌的风险。

2.4 漏斗图分析 对所有纳入的研究，分别分析各组饮酒量与膀胱癌危险度分析的数据进行漏斗图分析(图4、图5)，从图中我们可以看出，中度饮酒的漏斗图上的散点大致对称，提示偏移较小;重度饮酒的漏斗图上的散点不完全对称，说明可能存在偏倚如发表偏倚等，结果分析有风险。

3 讨论

酒精作为膀胱癌的危险因素之一似乎是合理的。实际上，酒精的成份及其代谢物均通过泌尿道排泄。尤其是乙醇的第一级代谢产物—乙醛，研究显示其能够损伤 DNA，已经被列入人类致癌物中［39］，并且可以在尿液中检测到［40］。另外，酒精也有利尿效果，加速膀胱的排空进而减少膀胱黏膜在酒精代谢物下暴露。

图3 重度饮酒与膀胱癌发病危险度按不同性别和研究类型整合的Meta分析(OR、95%CI)

图4 中度饮酒与膀胱癌危险度的漏斗图

图5 重度饮酒与膀胱癌危险度的漏斗图

本文的Meta分析与Mao等的Meta分析互为补充［14］。我们的研究重点集中在不同饮酒量与膀胱癌发病危险度的关系，而Mao等研究关于不同种类的酒与膀胱癌危险度的关系［14］，因此两项研究纳入的文献互有重叠。本文纳入的文献语言限制在中英文，最终纳入文献较Pelucchi等Meta分析多一篇中文研究［16］，但是基本思路是一致的。Pelucchi等认为中等程度饮酒和重度程度饮酒不能增加膀胱癌的发病风险，相对危险度(RR)和95%可信区间分别为1.00(95%CI 0.92～1.09)和1.02(95%CI 0.78～1.33)，尚不能认为饮酒是膀胱癌发病的危险因素。我们在分析中等量饮酒与膀胱癌发病危险性时，整合后的OR值为0.98(95%CI 0.83～1.15)，异质性分析P值为0.07，I2=50%，按异质性标准(P＜0.05;I2＞50%)，统计学存在异质性，故采用随机效应模型。因为95%可信区间包含1，结论认为中度饮酒不增加膀胱癌的发病率，与Pelucchi等研究结论一致。重度饮酒分析时，总OR值为1.31(95%CI 1.09～1.58)，P 值为0.001，I2=66%，统计学存在异质性，采用随机效应模型。结论认为重度饮酒可以增加膀胱癌的发病率，即重度饮酒是膀胱癌发病的危险因素，与Pelucchi等研究不一致。

本文尚存在以下不足和局限性:①纳入文献的限制，我们并未将未发表的研究或原始资料进行筛选和纳入，而且检索语言仅局限在中英文，因此研究结果可能存在发表偏倚或其他偏倚;②观察性研究常伴随混杂因素，尽管大部分纳入的研究调整了膀胱癌的混杂因素，但是不能完全去除可能存在的非可测量性混杂因素，因而可能增强或减弱饮酒与膀胱癌的关联性;③吸烟是膀胱癌主要的危险因素，由于原始资料缺乏足够充分的数据，我们分析时无法分层分析调整吸烟因素。

综上所述，本文采用以17篇病例对照研究和3篇队列研究为基础进行的Meta分析结论提示，目前尚无明确证据证明中度饮酒与膀胱癌发病有显著关联性，重度饮酒(相当于3杯/天，37.5 g/d)可能是膀胱癌发病的危险因素，即重度饮酒能够增加患膀胱癌的风险。

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