罗 啸，李合军，祁同生，贾成国

（河北威远生化农药有限公司研发中心，河北石家庄 050031）

3-羟甲基四氢呋喃是烟碱类杀虫剂呋虫胺的重要中间体［1-3］，也可作为核苷类抗病毒药物喷昔洛韦的中间体使用［4-5］。但该中间体的合成使用了大量还原剂，造成成本居高不下，因此降低3-羟甲基四氢呋喃还原成本成为目前研究的重点。

目前，3-羟甲基四氢呋喃的工业生产路线为丙二酸二乙酯与氯乙酸乙酯或环氧乙烷经取代、还原、脱水得到产物［4-7］，如图1所示。

研究发现，路线1和路线2均需要大量硼氢化钠还原，还具有以下缺点：1）硼氢化钠的消耗量高，造成成本高；2）还原反应中和后产生大量硼酸钠和氯化钠固体废物；3）还原反应释放大量的氢气和硼烷，以及由此带来的安全风险；4）化合物5（2-羟甲基-1，4-丁二醇）难从水溶液后处理过程中分离。鉴于以上缺点，希望减少需还原的基团和难度。笔者翻阅相关文献［8-12］后独创性地开发了一条新的合成路线：以γ-丁内酯为主要原料，通过还原α-羟甲基-γ-丁内酯得到3-羟甲基四氢呋喃，收率高，操作简单，合成路线如图2所示。

图1 3-羟甲基四氢呋喃工业生产路线Fig.1 3-（hydroxymethyl）tetrahydrofuran industrial production route

图2 本文3-羟甲基四氢呋喃合成路线Fig.2 Synthetic route of 3-（hydroxymethyl）tetrahydrofuran in this article

1 实验部分

1.1 主要仪器

Agilen 7890A气相分析仪，VANCE 500 MHz核磁共振仪，Agilent TOF-6210型高分辨质谱仪。

1.2 合成方法

1.2.1α-羟甲基-γ-丁内酯的合成

在容积为1L的四口瓶中加入正己烷（400 mL）和MeONa（45.2g，0.837mol），开启搅拌，于室温滴加γ-丁内酯（60g，0.700mol）溶液，滴加完毕后搅拌30min，通入甲醛气体（1.040mol）。完毕后于40℃保温反应10h，降至室温，用盐酸中和至弱酸性，过滤，浓缩后经柱层析（V（氯仿）︰V（甲醇）＝7︰1）得无色液体61.7g，收率为76.2%。TLC：V（氯仿）︰V（甲醇）＝4︰1，Rf＝0.5。制 得 的α-羟 甲 基-γ-丁 内 酯 的1H NMR（D2O）δ：2.60 （t，2H）；4.16 （t，2H）；8.26（s，1H）。

1.2.2 3-羟甲基四氢呋喃的合成

在500mL四口瓶加入α-羟甲基-γ-丁内酯（40 g，0.344mol）、四氢呋喃120mL，于室温下加入NaBH4（13.1g，0.346mol），开启搅拌30min后，加入BF3（1.7g，0.025mol），室温搅拌2h后逐步升温至50℃反应，保温反应5h，降温至0℃，加入盐酸中和至中性，过滤，浓缩，精馏，收集90～94℃（5.3kPa）馏份，得3-羟甲基四氢呋喃无色液体23.5g（0.230mol），气相色谱分析含量为98%（体积分数），收率为66.9%。1H NMR （CDCl3）δ：1.60（m，1H）；1.98（m，1H，J＝7Hz）；2.19（m，1H，D2O exchangeable，OH）；2.40 （m，1H）；3.45～3.62（m，4H）；3.68～3.88 （m，2H）。13C NMR（CDCl3）δ：28.4，41.2，64.1，67.6，70.4。MS（EI）m／z（%）：102（M＋，10），101（100），84（50）。

1.2.3 3-羟甲基四氢呋喃的应用

3-羟甲基四氢呋喃的应用主要是制备3-对甲基苯磺酰氧甲基四氢呋喃，见图3。

图3 3-对甲基苯磺酰氧甲基四氢呋喃合成方法Fig.3 Synthetic route of 3-methyl phenylsulfonyloxy-methyltetrahydrofuran

于500mL四口瓶中加入3-羟甲基四氢呋喃（20g，0.200mol）、二氯甲烷100mL，加入5.8g（0.240mol）对甲苯磺酰氯，降温至5℃，滴加三乙胺（24.3g，0.240mol），滴加完毕后室温反应2h，过滤，将滤液浓缩后得3-对甲基苯磺酰氧甲基四氢呋喃浅黄色液体46.2g，气相色谱分析含量为95%（体积分数），收率为92%。1H NMR （CDCl3）δ：1.6（m，1H）；2.0 （m，1H）；2.45 （s，3H）；2.57（m，1H）；3.50（dd，1H，J＝5.1Hz，J＝9.5Hz）；3.67～3.79（m，3H）；3.91（dd，1H，J＝7.3Hz，J＝9.5Hz）；3.98 （dd，1H，J＝6.6Hz，J＝9.5 Hz）；7.36（d，2H，J＝8.5Hz）；7.79（d，2H，J＝8.5Hz）。

2 结果与讨论

γ-丁内酯在碱性条件下形成α位碳负离子，然后碳负离子进攻甲醛羰基得到α-羟甲基-γ-丁内酯钠盐，调节至弱酸性得到α-羟甲基-γ-丁内酯。内酯还原一般比较困难，但分子内羟基与羰基容易形成氢键，内酯羰基很容易形成羟基结合氢离子后离去，从而降低了内酯还原的难度。另外，该合成路线只需还原一个内酯羰基，所以α-羟甲基-γ-丁内酯与硼氢化钠的物质的量比为1︰1，大大减少了硼氢化钠的使用量，还原收率高达66.9%。表1为所述工艺与其他还原工艺的比较分析。

表1 不同工艺路线还原反应对比Tab.1 Comparison of reduction reactions of different process routes

通过表1可以看出，改变合成路线后虽然还原收率提高不大，但由于硼氢化钠量降低了，所以成本大大降低，释放的氢气和硼烷以及固体废物都得到了大幅降低。

3 结 语

本工艺采用价廉易得的γ-丁内酯和甲醛为原料，经取代、硼氢化钠还原后得到3-羟甲基四氢呋喃，两步收率为51.9%，对3-羟甲基四氢呋喃的衍生物进行了初步研究。该工艺有效降低了还原难度，降低了硼氢化钠的使用量，生产成本低，工艺过程能耗低，步骤少，方法简单，适合工业化生产。

／References：

［1］刘安昌，张 良，谭珍友，等.新型烟碱类杀虫剂呋虫胺的合成研究［J］.世界农药，2009，31（2）：22-30.LIU Anchang，ZHANG Liang，TAN Zhenyou，et al.Study of synthetic process of novel neonicotinoid dinotefuran［J］.World Pesticide，2009，31（2）：22-30.

［2］赵 聪，杨文革，胡永红，等.呋虫胺及其中间体的合成方法［J］.现代农药，2009，8（2）：13-15.ZHAO Cong，YANG Wenge，HU Yonghong，et al.Review on synthetic methods of dinotefuran and related intermediates［J］.Modern Agrochemicals，2009，8（2）：13-15.

［3］吴鸿飞，孙 克，张敏恒.呋虫胺合成方法述评［J］.农药，2013，52（1）：71-74.WU Hongfei，SUN Ke，ZHANG Minheng.A review of synthetic methods of dinotefuran［J］.Agrochemicals，2013，52（1）：71-74.

［4］陈梅玲，裴慧霞.喷昔洛韦合成工艺研究［J］.中国药业，2006，15（7）：33-34.CHEN Meiling，PEI Huixia.Study on synthetic technique of penciclovir［J］.China Paramaceuticals，2006，15（7）：33-34.

［5］HARNDEN M R，JARVEST R L.Synthesis and antiviral activity of 9-［4-hydroxy-3-（hydroxymethyl）butl yllpurins［J］.J Med Chem，1987，30（9）：1636-1642.

［6］孙 建，胡惟孝，单 尚.乙烷-1，1，2-三羧酸乙酯的制备及其在合成中的应用［J］.浙江化工，2012，43（1）：15-21.SUN Jian，HU Weixiao，SHAN Shang.Preparation of triethyl ethane-1，1，-2-tricarboxylate and its application in synthesis［J］.Zhejiang Chemical Industry，2012，43（1）：15-21.

［7］孙乐大.3-羟甲基四氢呋喃的合成研究 ［J］.广州化工，2010，38（1）：104-105.SUN Leda.Studyon synthesis of 3-hydroxymethyl tetrahydrofuran ［J］.Guangzhou Chemical Industry，2010，38（1）：104-105.

［8］KRAJEWSKIA P，KOZERSKIA L.A convenient method for preparation of enamino butyrolactones［J］.2004，34（20）：3737-3742.

［9］MURRAY A W，REID R G.A new synthesis of methylene lactones［J］.Chem Commun，1984，32（3）：132-133.

［10］JONATHAN Y.Pyridazinones as Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Preparation and Use in the Treatment of Cancer［P］.WO：2011084402，2011-07-14.

［11］黄 净，张晓芳，张虎波，等.α-羟基酸立体选择性制备方法研究［J］.河北科技大学学报，2013，34（6）：526-529.HUANG Jing，ZHANG Xiaofang，ZHANG Hubo，et al.Enantioselective synthesis ofα-hydroxyl acid［J］.Journal of Hebei University of Science and Technolog，2013，34（6）：526-529.

［12］LIU Shouxin，GU Wenxin，DENISE L.N-methylsansalvamide apeptide analogues，potent new antitumor agents［J］.J Med Chem，2005，48：3630-3638.