王 艳，郑丽丽

(郑州大学第一附属医院内分泌科 河南郑州 450052)

2型糖尿病已成为全球范围内发病率增长最快的疾病之一，肥胖人群中2型糖尿病的发病风险比正常体质量人群上升2.6倍，且肥胖的流行态势与心脑血管疾病、代谢异常等慢性疾病的发生发展呈高度相关性［1］。因此在控制2型糖尿病患者血糖的同时减轻体质量显得非常重要。作为新型抗糖尿病药物，长效人胰升糖素样肽1(GLP-1)类似物利拉鲁肽，不仅能有效控制血糖，保护胰岛B细胞，还能减轻患者体质量，从而减少2型糖尿病患者的胰岛素抵抗和心血管病的发生风险。本文对28例肥胖的初发2型糖尿患者，使用地特胰岛素的同时加用利拉鲁肽治疗，效果良好。

1 对象与方法

1.1 资料收集 从郑州大学第一附属医院内分泌科选择2013年1月到2014年3月初发的2型糖尿病合并肥胖的患者，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，体质量指数(BMI)≥27 kg/m2，腰围:男性≥90 cm，女性≥85 cm。其中男16例，女12例，年龄平均41.8 岁，病程平均3.8 a，BMI(31.2 ±2.9)kg/m2。所有患者给予糖尿病教育、严格饮食干预、适当运动锻炼。排除标准:1型糖尿病、孕妇、哺乳期、严重感染、酮症或酮症酸中毒、肿瘤、严重心脏病及血液系统或其他全身性疾病、肝肾功能损害、服用皮质激素类药物、甲状腺髓样癌既往史及家族史、2型多发性内分泌肿瘤综合征、炎症性肠病、糖尿病性胃轻瘫、急性胰腺炎。患者均知情同意。

1.2 治疗方法 入选患者于早餐前30 min皮下注射利拉鲁肽(1iragluide，商品名:诺和力，丹麦诺和诺德公司生产)，利拉鲁肽起始剂量为0.6 mg，每日1次，4周后剂量逐步增加至1.8 mg，每日1次。睡前固定时间皮下注射地特胰岛素(部分患者出现一过性轻度恶心、呕吐、腹泻，均逐步缓解，未终止治疗)。地特胰岛素(Insulin detemir，商品名:诺和平，丹麦诺和诺德公司生产) 起始剂量为 0.2 U/kg·d，以 FPG 4.4 ～6.1 mmol/L为目标值，每超过目标值1.0 mmol/L，增加地特胰岛素1U，出现低血糖(＜3.9 mmol/L)，则减少2～4 U，每3 d调整1次剂量，空腹血糖达标后，维持地特胰岛素剂量。治疗期间所有患者均以糖尿病标准热卡饮食(以肥胖患者轻、中、重体力劳动分别给予25、30、35 kCal/kg的热量摄入)、运动(中等强度、有氧训练为主、每周至少5次、每次不低于30 min)为基础治疗。

1.3 检测方法 于治疗前、治疗12周时分别测定患者体质量、血压，HbAlc(糖化血红蛋白)、血脂(胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇)等指标，并行口服糖耐量试验(OGTT)及胰岛功能、C肽测定(晚餐后禁食10 h，次日清晨口服75 g葡萄糖，测定空腹及2 h后血糖、胰岛素和C肽水平)。治疗期间均采用(美国强生)血糖仪监测患者三餐前、三餐后2 h和睡前血糖，有明显低血糖症状或血糖＜3.9 mmol/L定义为低血糖。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理分析，定量资料以()表示，组间比较采用t检验，定性资料的组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM 患者治疗前后 FPG、2hPG、HbA1c及空腹、餐后2h C肽水平比较 治疗12周后，T2DM患者FPG、2hPG、HbAlc均有不同程度下降，F-CP、2h-CP 较治疗前有所升高，治疗前后差异均具有统计学意义(P＜0.01)，见表1。

2.2 T2DM患者治疗前后血脂、体质量指数、血压的比较 治疗 12周后，患者 BMI、SBP、DBP、TG、TC 和LDL-C较前相比显著降低，差异有统计学意义(P＜0.01)，见表2。

表1 T2DM患者治疗前后FPG、2hPG、HbA1c及空腹、餐后2h C肽水平的比较()

表1 T2DM患者治疗前后FPG、2hPG、HbA1c及空腹、餐后2h C肽水平的比较()

表2 T2DM患者治疗前后血脂、体质量指数、血压的比较()

表2 T2DM患者治疗前后血脂、体质量指数、血压的比较()

3 讨论

全球范围内肥胖的患病率显著增长，肥胖相关性疾病如糖尿病、高血压、冠心病的发生率和病死率也在急剧增加，超质量者的糖尿病发病率是正常体质量者的2.9倍。适当的减轻体质量有利于防止肥胖患者向糖尿病发展。对于已有糖尿病的患者，体质量降低能明显控制血糖，延缓糖尿病的进程。在2010年中国2型糖尿病防治指南中，控制体质量为糖尿病综合性治疗策略的一个重要方面［2］。除外饮食和运动对体质量控制的积极作用，如果降糖药物本身能有减轻体质量的效应，无疑会成为糖尿病综合治疗的有利武器。

初发的肥胖2型糖尿病患者，存在进行性B细胞功能衰竭的问题。幸运的是，受损的B细胞功能仍具有逆转的可能性，特别是在疾病早期。新一代的肠促胰素类药物具备改善B细胞功能、延缓2型糖尿病进展的潜能。利拉鲁肽GLP-1受体激动剂可产生天然GLP-1的全部生物学效应，按需促进胰岛素的分泌，抑制胰升糖素的分泌，同时抑制胰岛B细胞凋亡、延缓胃排空。体外细胞培养和动物实验表明，利拉鲁肽会刺激B细胞的增殖和再生，抑制B细胞凋亡。利拉鲁肽降血糖之外的临床收益包括减轻患者体质量、降低收缩压。Jendle等［3］研究中，利拉鲁肽无论是单独使用还是与口服药联用，均能有效降低患者体质量。利拉鲁肽减少体质量主要源于内脏脂肪的减少。动物研究中，利拉鲁肽减少大鼠肠系膜脂肪组织的沉积，从而改善内脏脂肪的含量。利拉鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间［4-5］。通过减轻饥饿感和能量摄入降血糖［6］。T2DM患者应用利拉鲁肽1周后，餐后饥饿和总体食欲评分均低于安慰剂组，即食欲减退;平均能量摄入较安慰剂低18%。因此，利拉鲁肽非常适用于肥胖且胰岛B细胞功能尚存的T2DM患者。联合地特胰岛素的优势在于地特胰岛素平稳降糖的同时可能通过抑制中枢减少能量摄入、恢复生理性肝脏-外周胰岛素梯度，减少防御性进食及减少脂肪含量等作用，从而减少体质量增加，且体质量优势在BMI高的人群中更加显著。

本研究采用利拉鲁肽联合地特胰岛素方案对28例新诊断的肥胖T2DM患者进行治疗，治疗后患者空腹血糖、餐后血糖、HbAlc均得到有效控制，且伴有胰岛B细胞功能的改善。同时，体质量、血压、血脂水平也出现不同程度下降。利拉鲁肽联合地特胰岛素弥补了传统降糖方案的不足，对肥胖T2DM的远期预后有积极意义。

［1］杨文英，刘晓民，马建华，等.利拉鲁肽与格列美脲联合二甲双胍对2型糖尿病的疗效和安全性比较［J］.中华糖尿病杂志，201l，3(2):457-462.

［2］中国2型糖尿病防治指南(2010年版)［J］.中国糖尿病杂志，2012，(1):81-117.

［3］Jendle J，Nauck M A，Matthews D R，et a1.Weight loss with liraglutide，aonce-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin，is primarily as aresult of a reduction in fat tissue［J］.Diabetes Obes Metab，2009，11(2):1163-1172.

［4］Pratley R，Nauck M，Bailey T，et al.One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin，both in combination with metformin，in patients with type 2 diabetes:a randomised，parallelgroup，open-label trial［J］.International journal of clinical practice，2011，65(4):397-407.

［5］纪立农，陆菊明，郭晓蕙.中国2型糖尿病药物治疗现状与血糖控制的调查研究［J］.中华糖尿病杂志，2012，4(3):397-401.

［6］纪立农，冯波，苏青，等.使用口服降糖药血糖控制欠佳的中国2型糖尿病患者起始胰岛素治疗现状［J］.中国糖尿病杂志，2011，19(10):746-751.