胡军+汪昕

（复旦大学附属中山医院神经内科 上海 200032）

摘 要 阿尔茨海默病是一种老年期常见的神经系统退行性疾病，遗传性和非遗传性危险因素，包括糖尿病、高血压和中年期血脂异常等，都可能促使阿尔茨海默病的发病。本文综述阿尔茨海默病与非遗传性危险因素中的血管性和代谢性组分间的关联。了解这种关联可对阿尔茨海默病的预防和治疗提供有益的知识。

关键词 阿尔茨海默病 高血压 糖尿病 血脂异常

中图分类号：R749.16 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）17-0005-04

Correlation of Alzheimers disease with the risk factors

like vascular and metabolic risk factors

HU Jun*， WANG Xin**

（Department of Neurology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Alzheimers disease （AD） is a common degenerative disease of the nervous system in old age. It is well known that the onset of AD can be contributed to a specific set of genetic and non-genetic risk factors. Non-genetic risk factors include diabetes， hypertension， and probably dyslipidemia in mid-life. This article focuses on the correlation of AD with the vascular and metabolic components in non-genetic risk factors. Understanding of this correlation can provide beneficial knowledge for the prevention and treatment of AD.

KEY WORDS Alzheimers disease； hypertension； diabetes mellitus； dyslipidemia

阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）是一种老年期常见的神经系统退行性疾病，临床表现为进行性的认知功能减退和记忆障碍。流行病学调查显示，国内老年人口的AD患病率为4.8%，且此患病率会随年龄增长而升高。据世界卫生组织推算，老年痴呆症的患病率每20年翻一番。到2020年，AD将成为我国疾病负担排名第4位的疾病[1]。

AD的病理性特征在于一系列的神经病理学改变，包括弥漫性脑萎缩、细胞外老年斑沉积、细胞内神经原纤维缠结和神经元丢失，此外还伴有颗粒空泡变性和脑血管的改变。AD可导致患者记忆力减退、思维混乱以及判断力和定向力障碍，且这些症状会随着时间的推移而进一步恶化，不仅严重影响患者的身体健康和生活质量，同时也会给患者家庭和社会带来沉重的负担[2]。

AD的危险因素

AD是一种复杂的神经退行性疾病。除遗传性因素外，遗传性和环境因素的相互作用也可能参与了该疾病的发病。AD患者的发病年龄、病理形态和病程的变化可能是遗传性和环境因素相互作用的结果[3]。

家族性AD仅占所有AD患者数的5% ～ 10%，其可能是由β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）和早老素突变引起的。AD以散发性发病为主，遗传性和非遗传性危险因素都可能导致散发性AD的发病。ApoEε4是散发性AD的最强遗传性危险因素。非遗传性危险因素也可能作为潜在的危险因素参与AD的进展。这些非遗传性危险因素包括糖尿病、高血压和中年期血脂异常[4]，它们也是脑血管疾病的危险因素。脑血管疾病和AD有共同的危险因素，这两种疾病的病理过程相互重叠且会相互影响、相互作用[5]。

高血压与AD

我国人口的高血压患病率居高不下，现每5个成人中就有1例高血压患者，而且我国的高血压知晓率、治疗率和控制率均较低[6]。高血压是心、脑血管疾病发病的危险因素，已被证实不仅与血管性痴呆有关，而且与AD发病也有一定的关联。高血压会引起脑白质病变和血管损伤，导致认知功能障碍。高血压还会引起脑血管功能异常及血压调节紊乱。高血压主要通过血管性因素影响AD，但也可能对AD病理过程产生影响[7]。

糖尿病与AD

我国人口的糖尿病患病率已达9.6%，是世界上糖尿病患者数最多的国家[8]。糖尿病可引起糖基化终末产物增加，进而导致神经元损伤、引发认知功能减退[9]。许多流行病学研究发现，糖尿病患者的AD患病率较高，糖尿病可提高AD的发病风险[10]。

中年期血脂异常与AD

中年期血脂异常可能是AD的危险因素[11]，但老年期血脂异常反可能对AD有保护作用[12]。虽然对血脂异常是否为AD的危险因素仍有争议，但值得注意的是，他汀类药物可能对AD有预防作用。他汀类药物使用者的AD发病率较低[13]。有研究显示，与非他汀类药物使用者、包括非他汀类药物降脂药物使用者相比，无论是亲脂性、还是亲水性他汀类药物使用者的AD发病率均低50%左右[14]。换言之，他汀类药物可以预防或延缓AD的发病。

AD与血管性和代谢性因素

血管性和代谢性因素会影响AD的病程，但AD也会影响血管性和代谢性因素。流行病学研究表明，从中年期到老年期，AD患者的血压一直高于非AD患者。AD也可能影响糖尿病患者的表型并可表现为糖耐量异常，原因可能包括：①AD可能损害葡萄糖代谢的中枢控制系统，而该系统在控制葡萄糖稳态方面起着重要作用；②血液中的Aβ可介导外周胰岛素抵抗，故血浆Aβ水平升高可能会直接影响外周组织的胰岛素信号传导；③Aβ积聚可能发生在胰腺和骨骼肌中，从而损害胰岛素分泌和导致胰岛素抵抗[15]。在临床上，AD患者可能表现出较其他人群更差的血糖、血压和血脂值[16]。

危险因素影响AD的机制

非遗传性危险因素影响AD患者认知功能的机制尚不完全清楚，可能包括血管性和代谢性因素以及它们的短期和长期影响结果，这些影响结果可以分为4个方面：①血管反应性损害；②血管病变；③低/高血糖症；④AD病理表现的加剧。这4个方面对AD患者认知功能障碍的影响程度虽不同，但血管性和代谢性危险因素都能通过短期和长期影响加重AD患者的认知功能障碍[15]。

血管性危险因素的短期影响

认知与脑血管功能密切相关。非遗传性危险因素如高血压和糖尿病都会影响血管反应性。高血压会降低人脑的血管反应性，通过物理压力负荷和血管紧张素介导的信号传导导致脑功能恶化[17]。糖尿病可引起微血管病变，也会影响血管反应性[18]。此外，糖尿病还会增加Aβ在脑血管上的积聚[19]。因此，糖尿病可通过多种途径，包括高血糖症、高胰岛素血症和 Aβ积聚增加等，加剧血管反应性损害。事实上，Aβ积聚本身就会降低内皮功能和血管反应性[20]。

血管性危险因素的长期影响

AD和脑血管疾病已较先前更常见。高血压和糖尿病可加重脑血管病变，而脑血管病变也会加重AD患者的认知功能障碍。

高血压与脑血管病变

中年期高血压是AD发病的危险因素。高血压会增加脑血管坏死和动脉粥样硬化的危险，而抗高血压治疗可以抑制认知功能减退。抗高血压药物，包括尼群地平、依那普利、氢氯噻嗪和坎地沙坦等，能降低中、老年期高血压患者的血管性痴呆症发病危险，同时也能降低AD发病危险，使《简易精神状态检查》评分稳定[21]。

糖尿病与脑血管病变

糖尿病也会增加脑血管病变危险，由此加重认知功能障碍。糖尿病患者血液中的炎症因子水平升高，而糖基化终末产物受体会促进炎症反应的扩增，使炎性细胞因子如白介素-6和肿瘤坏死因子-α等在脑血管中的浓度增加[22]。因此，糖尿病也可通过糖基化终末产物受体和随后的慢性炎症扩增引起脑血管病变。

血脂异常与脑血管病变

血脂异常也是脑血管疾病的危险因素。抗血脂异常药物他汀类药物可预防脑血管病变。血脂异常会提高卒中的危险，而他汀类药物可以通过降低卒中危险来防止AD患者认知功能障碍的恶化[15]。

代谢性危险因素的短期影响

糖尿病治疗过程中会出现高血糖和（或）低血糖状态，这两种状态都对患者的认知功能有不利影响。大脑主要使用葡萄糖作为能源，而低血糖症会导致神经元功能缺陷，引起神经元网络、包括胆碱能和γ-氨基丁酸能通路的障碍，促进认知功能障碍的发生。此外，高血糖症引起的酮症酸中毒和高血糖、高渗状态也会损害认知功能。虽然高血糖和低血糖状态对认知功能损害的影响是可逆的，但严重低血糖症的反复发作也有促进老年痴呆症发病的危险[23]。

代谢性危险因素的长期影响

高血压与AD病理学

高血压除会增加缺血性病变外，还可促进AD的病理进展、提高AD发病的危险。对大脑尸检的研究发现，高血压患者老年斑和神经元纤维缠结的发生率较对照组高1 ～ 3倍[24]。有报道称，缬沙坦可以通过胰岛素降解酶抑制Aβ寡聚化并促进Aβ降解[25]。不过，高血压提高AD发病风险的机制不可能这么简单，有待进一步研究。

糖尿病与AD病理学

流行病学和神经病理学研究都提示，糖尿病可提高AD的发病危险。有研究表明，中年期胰岛素抵抗与以后的老年斑生成发展相关[26]。高脂饮食可以引起大脑Aβ的积聚。但也有研究观察到，高脂饮食不会增加大脑Aβ负荷及其积聚[19]。糖尿病是否会增加大脑Aβ积聚尚无定论。但糖尿病可引起炎症、激活小胶质细胞清除Aβ，可能是导致大脑Aβ积聚的原因之一。

AD患者大脑中的胰岛素信号传导可能受到损害。在晚期AD大脑中，胰岛素和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factors-1， IGF-1）的水平显著降低。当胰岛素与胰岛素受体结合后会激活其酪氨酸激酶，使胰岛素受体底物1发生酪氨酸磷酸化并与磷脂酰肌醇-3激酶结合，进而激活蛋白激酶B和糖原合酶激酶-3β。Aβ通过促进蛋白激酶B和糖原合酶激酶-3β的活性增加tau蛋白磷酸化。与此一致，AD大脑表现出胰岛素和IGF-1信号传导反应性的降低。AD大脑的胰岛素的磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B通路的水平和活动也减少[27]。这些结果提示，受损的胰岛素信号传导可能参与了AD发病，会促进衰老和疾病相关脑功能障碍的进展。

胰岛素和IGF-1信号传导参与了Aβ的生成、清除和转运。可溶性Aβ寡聚体和Aβ聚集体处于平衡状态，IGF-1信号传导降低会减少可溶性Aβ寡聚体、增加Aβ聚集体[28]。胰岛素的减少与大脑中的Aβ水平间没有明显的关联，但会使脑血管中的Aβ积聚增加[19]。胰岛素信号传导对Aβ代谢的影响并没有那么简单。

糖尿病还可能加剧tau蛋白磷酸化和形成神经元纤维缠结。尽管tau蛋白可促进微管的装配和稳定化，但磷酸化tau蛋白会螯合正常的tau蛋白，破坏微管[29]。这表明，糖尿病患者的tau蛋白磷酸化可能增加，从而导致神经元纤维缠结的发展。

事实上，受损的胰岛素信号传导可能会导致tau蛋白磷酸化。胰岛素、胰岛素受体或胰岛素受体底物2的减少会增加tau蛋白磷酸化。一般情况下，蛋白的磷酸化受磷酸酶调控。tau蛋白由蛋白磷酸酶2A进行去磷酸化，而胰岛素受体底物2的减少会使蛋白磷酸酶2A减少。因此，受损的胰岛素信号传导可能会通过影响蛋白激酶B、磷脂酰肌醇-3激酶和蛋白磷酸酶2A而导致tau蛋白磷酸化[15]。总之，糖尿病可能是通过大脑受损的胰岛素信号传导来促进tau蛋白磷酸化的。

结语

非遗传性危险因素如糖尿病、高血压和中年期血脂异常等都可能影响AD的病程，引起认知功能障碍。这些危险因素包括血管性和代谢性因素以及它们的短期和长期影响。了解这些危险因素之间的相互作用有助于阐明血管性和代谢性因素在AD预防和相关认知功能障碍发展中的作用，给AD治疗提供有益的知识。

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（收稿日期：2014-06-05）